Tolvaptan for pasienter med akutte nevrologiske skader

Hyponatremi forekommer hyppig hos pasienter med akutt hjerneskade i dagene til ukene etter den akutte skaden, og kan bidra til uheldig utfall (1). I tillegg kan hyponatremi forverre nevrologisk dysfunksjon, komplisere nevrologiske vurderinger og bidra til nevrologiske symptomer som gangdysfunksjon som kan svekke innsatsen for mobilisering og rehabilitering. Strenge normonatremi (serum Na-nivåer mellom 135 og 145 meq/dl) er målet hos de fleste pasienter med akutt hjerneskade.

Ulike studier har vist at SIADH (syndrom of inappropriate anti-diuretic hormone secretion) er den desidert hyppigste årsaken til hyponatremi hos pasienter med akutte nevrologiske skader (1-4). Imidlertid er de hyppigst anbefalte standardterapiene for SIADH, som væskerestriksjon, ofte upraktiske, kontraindisert eller umulige å implementere hos nevrokritiske pasienter. For eksempel krever pasienter innlagt for subaraknoidal blødning (SAH) opprettholdelse av en euvolemisk tilstand for å forhindre vasospasmer; ofte kreves det store mengder væske for å forhindre selv korte episoder av hypovolemi, da disse kan utløse vasospasmer [5-8].

Således behandles mange pasienter med hypertonisk saltvann, som vanligvis er effektivt, men til prisen av å indusere hypervolemi med mulig (forverring av) hjertedysfunksjon (som også forekommer svært ofte hos pasienter med akutt hjerneskade, igjen spesielt de med SAH). I tillegg kan bruk av hypertonisk saltvann kreve sentral venøs tilgang og ICU-overvåking, noe som forhindrer overføring til en nedtrappingsenhet hos ellers stabile pasienter.

Etterforskerne planlegger å bruke Tolvaptan (Samsca), en oral ADH-antagonist som fremmer aquauresis, som et middel for å behandle nevrologisk og hemodynamisk stabile pasienter med akutte nevrologiske skader og mistenkt SIADH. Siden dette medikamentet for tiden er godkjent for 1-måneders bruk hos pasienter med SIADH, og pasienter med akutt hjerneskade utvikler forbigående SIADH med en varighet på dager til uker, vil Tolvaptan i teorien være skreddersydd for denne populasjonen. Erfaring med Tolvaptan hos nevrokritiske pasienter er imidlertid svært begrenset. Gjeldende lokale sykehusprotokoller krever opprettholdelse av normonatremi hos alle pasienter med akutt hjerneskade (bortsett fra pasienter med hjerneødem som behandles med hypertonisk saltvann for å indusere hypernatremi). Hyponatremi behandles vanligvis med hypertonisk saltvann på dette tidspunktet.

Etterforskerne tar sikte på å bruke Tolvaptan hos pasienter innlagt på nevrologisk intensivavdeling som har utviklet SIADH, som har tilbakefall av hyponatremi etter seponering av hypertonisk saltvann som opprinnelig ble gitt for å korrigere hyponatremi, og hos nevrologisk stabile pasienter som utvikler hyponatremi i dagene (opp til en uke) etter innleggelse. Tolvaptan vil bli gitt i en 3-dagers periode, deretter DC-ed, men restartet umiddelbart hvis natriumnivået faller under 135 mekv. Maksimal behandlingsvarighet er 14 dager.

Et sentralt oppmerksomhetspunkt vil være at pasientene får tilstrekkelig væskeinntak, enten gjennom munnen dersom de kan spise og drikke, via intravenøs administrering, eller en kombinasjon av begge. Minimum væskeinntak må være 2500 ml per 24 timer; vanligvis vil inntaket være større, spesielt hos pasienter med SAH. Væskeinntak/væskeadministrasjon vil derfor overvåkes nøye. I praksis vil hver pasient gå på en kontinuerlig IV-infusjon på 80-100 ml bortsett fra oralt inntak.

Natriumnivåer vil bli kontrollert hver 4.-6. time, slik det allerede er standard praksis hos pasienter med akutt hjerneskade som utvikler hyponatremi.

Primært endepunkt: Normalisering av natriumnivåer (nivå 135-145 mekv/dl). Sekundære endepunkter: 1. forekomst av vasospasmer; 2. forekomst av lungeødem (definert som tegn på ødem på røntgen av thorax); 3. kliniske utfall, inkludert liggetid på intensivavdelingen.

Sikkerhet Leverenzymer vil bli overvåket fordi en studie på pasienter med autosomal dominant polycystisk nyresykdom, der Tolvaptan ble brukt for å bremse utviklingen av sykdommen, rapporterte at langvarig (3 måneder) administrering av høye doser (120 mg) av Tolvaptan var knyttet til en (reversibel) økning i OT og PT, og i sjeldne tilfeller bilirubin, hos noen pasienter (9). Tidligere studier hos pasienter uten polycystisk nyresykdom som bruker Tolvaptan-doser på opptil 60 mg i ett år har imidlertid ikke rapportert leverenzymstigning (10-11). Den høyeste dosen som skal brukes er 45 mg, og maksimal varighet vil være 2 uker.

Tolvaptan brukes for tiden av og til i daglig klinisk praksis på lokale nevrologiske intensivavdelinger. En gjennomgang av dataene på 43 pasienter (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 post-hjernetumorkirurgi) viste at stoffet med suksess kontrollerte hyponatremi hos pasientene det ble brukt hos, uten at bivirkninger ble notert (12). Gjennomsnittlige natriumnivåer var 129,4 mekv før behandling og økte til 135,8 mekv innen 48 timer. Median behandlingsvarighet var 5 dager (gjennomsnittlig 4,3 dager). Ingen signifikante bivirkninger ble notert. Det er verdt å merke seg et liberalt væskeinntak hos alle disse pasientene.

Mål pasientpopulasjon og antall. Totalt 80 pasienter med akutt nevrologisk skade; minimum 30 pasienter med subaraknoidal blødning, 10 pasienter med intrakraniell blødning, 10 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag, 10 pasienter med traumatisk hjerneskade, og 10 pasienter som har gjennomgått elektiv nevrokirurgisk intervensjon.

Inklusjonskriterier.

• Pasienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi: serum Na <135 meq/dl
• Uhensiktsmessig høy natriumutskillelse i urinen

Eksklusjonskriterier.

• Klinisk tydelig hypovolemisk hyponatremi
• Nylig hjerteinfarkt eller hjertekirurgi
• Vedvarende ventrikkeltakykardi eller fibrillering
• Systolisk blodtrykk på mindre enn 90 mm Hg
• Serumkreatininkonsentrasjon på mer enn 3 mg per desiliter
• Historie om, eller biokjemiske bevis på, leversykdom
• Serumnatriumkonsentrasjon mindre enn 120 mmol per liter i forbindelse med nevrologisk svekkelse
• Urinveisobstruksjon
• Bruk av andre diuretika (furosemid, burinex, hydroklortiazid) som ikke trygt kan seponeres
• Samtidig bruk av hypertonisk saltvann (før bruk OK, hvis hypertonisk er stoppet innen 1 time etter første dose av Tolvaptan-administrasjon).
• Anamnese med kronisk SIADH eller kjent kronisk hyponatremi av andre årsaker (f. hjertefeil)
• Ukontrollert hypotyreose eller binyrebarksvikt
• Alvorlige komorbiditeter med forventet levealder <6 måneder
• CMO-status