Tolvaptan pour les patients souffrant de lésions neurologiques aiguës

L'hyponatrémie survient fréquemment chez les patients présentant une lésion cérébrale aiguë dans les jours ou les semaines suivant la lésion aiguë et peut contribuer à des résultats indésirables (1). De plus, l'hyponatrémie peut aggraver le dysfonctionnement neurologique, compliquer les évaluations neurologiques et contribuer aux symptômes neurologiques tels que le dysfonctionnement de la marche qui peuvent altérer les efforts de mobilisation et de rééducation. La normonatrémie stricte (taux de Na sérique entre 135 et 145 meq/dl) est l'objectif chez la plupart des patients atteints de lésions cérébrales aiguës.

Diverses études ont montré que le SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique) est de loin la cause la plus fréquente d'hyponatrémie chez les patients présentant des lésions neurologiques aiguës (1-4). Cependant, les thérapies standard les plus fréquemment recommandées pour le SIADH, telles que la restriction hydrique, sont souvent peu pratiques, contre-indiquées ou impossibles à mettre en œuvre chez les patients neurocritiques. Par exemple, les patients admis pour une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) nécessitent le maintien d'un état euvolémique pour prévenir les vasospasmes ; souvent, des volumes élevés de liquide sont nécessaires pour prévenir même de brefs épisodes d'hypovolémie, car ceux-ci peuvent déclencher des vasospasmes [5-8].

Ainsi de nombreux patients sont traités avec une solution saline hypertonique, généralement efficace, mais au prix d'induire une hypervolémie avec possible (aggravation) d'un dysfonctionnement cardiaque (qui survient également très souvent chez les patients atteints de lésions cérébrales aiguës, là encore en particulier ceux atteints d'HSA). De plus, l'utilisation d'une solution saline hypertonique peut nécessiter un accès veineux central et une surveillance en USI, empêchant le transfert vers une unité dégressive chez des patients par ailleurs stables.

Les chercheurs prévoient d'utiliser le tolvaptan (Samsca), un antagoniste oral de l'ADH qui favorise l'aquaurèse, comme agent pour traiter les patients neurologiquement et hémodynamiquement stables présentant des lésions neurologiques aiguës et une suspicion de SIADH. Comme ce médicament est actuellement approuvé pour une utilisation d'un mois chez les patients atteints de SIADH, et que les patients atteints de lésions cérébrales aiguës développent un SIADH transitoire d'une durée de quelques jours à plusieurs semaines, le tolvaptan serait en théorie adapté à cette population. Cependant, l'expérience avec le tolvaptan chez les patients neurocritiques est très limitée. Les protocoles hospitaliers locaux actuels prévoient le maintien d'une normonatrémie chez tous les patients présentant une lésion cérébrale aiguë (à l'exception des patients présentant un œdème cérébral traités avec une solution saline hypertonique pour induire une hypernatrémie). L'hyponatrémie est généralement traitée avec une solution saline hypertonique à ce moment.

Les chercheurs ont pour objectif d'utiliser le tolvaptan chez les patients admis à l'USI neurologique qui ont développé un SIADH, qui ont une récidive d'hyponatrémie après l'arrêt de la solution saline hypertonique initialement administrée pour corriger l'hyponatrémie, et chez les patients neurologiquement stables qui développent une hyponatrémie dans les jours (jusqu'à une semaine) après l'admission. Le tolvaptan sera administré pendant une période de 3 jours, puis DC-ed mais redémarré immédiatement si les niveaux de sodium chutent en dessous de 135 meq. La durée maximale du traitement est de 14 jours.

Un point clé d'attention sera que les patients reçoivent un apport hydrique suffisant, soit par voie orale s'ils sont capables de manger et de boire, par voie intraveineuse, ou une combinaison des deux. L'apport hydrique minimum doit être de 2500 ml par 24 heures ; généralement, l'apport sera plus important, en particulier chez les patients atteints d'HSA. Ainsi, l'apport de liquide/l'administration de liquide seront étroitement surveillés. En pratique, chaque patient sera sous perfusion IV continue de 80 à 100 ml en dehors de sa prise orale.

Les niveaux de sodium seront vérifiés toutes les 4 à 6 heures, comme c'est déjà la pratique courante chez les patients atteints de lésions cérébrales aiguës qui développent une hyponatrémie.

Critère principal : Normalisation des taux de sodium (taux 135-145 meq/dl). Critères secondaires : 1. incidence des vasospasmes ; 2. incidence d'œdème pulmonaire (défini comme la preuve d'un œdème sur une radiographie pulmonaire); 3. les résultats cliniques, y compris la durée du séjour à l'USI.

Innocuité Les enzymes hépatiques seront surveillées car une étude chez des patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante, où le tolvaptan a été utilisé pour ralentir la progression de la maladie, a rapporté que l'administration prolongée (3 mois) de fortes doses (120 mg) de tolvaptan était liée à une augmentation (réversible) de l'OT et du PT, et dans de rares cas de la bilirubine, chez certains patients (9). Cependant, des études antérieures chez des patients sans polykystose rénale utilisant des doses de tolvaptan allant jusqu'à 60 mg pendant un an n'ont pas signalé d'augmentation des enzymes hépatiques (10-11). La dose la plus élevée à utiliser est de 45 mg et la durée maximale sera de 2 semaines.

Le tolvaptan est actuellement utilisé occasionnellement dans la pratique clinique quotidienne des unités de soins intensifs neurologiques locales. Un examen des données de 43 patients (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 post-chirurgie d'une tumeur cérébrale) a montré que le médicament contrôlait avec succès l'hyponatrémie chez les patients chez lesquels il était utilisé, sans que des effets secondaires soient notés (12). Les niveaux moyens de sodium étaient de 129,4 meq avant le traitement et ont augmenté à 135,8 meq dans les 48 heures. La durée médiane du traitement était de 5 jours (moyenne de 4,3 jours). Aucun effet secondaire significatif n'a été noté. Il convient de noter qu'un apport hydrique libéral a été assuré chez tous ces patients.

Population et nombre de patients cibles. Un total de 80 patients souffrant de lésions neurologiques aiguës ; un minimum de 30 patients avec une hémorragie sous-arachnoïdienne, 10 patients avec une hémorragie intracrânienne, 10 patients avec un AVC ischémique aigu, 10 patients avec une lésion cérébrale traumatique et 10 patients qui ont subi une intervention neurochirurgicale élective.

Critère d'intégration.

• Patients avec hyponatrémie euvolémique ou hypervolémique : Na sérique <135 meq/dl
• Excrétion urinaire de sodium anormalement élevée

Critère d'exclusion.

• Hyponatrémie hypovolémique cliniquement évidente
• Infarctus du myocarde récent ou chirurgie cardiaque
• Tachycardie ou fibrillation ventriculaire soutenue
• Pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg
• Concentration de créatinine sérique supérieure à 3 mg par décilitre
• Antécédents ou preuves biochimiques d'une maladie du foie
• Concentration sérique de sodium inférieure à 120 mmol par litre en association avec une atteinte neurologique
• Obstruction des voies urinaires
• Utilisation d'autres diurétiques (furosémide, burinex, hydrochlorthiazide) qui ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité
• Utilisation concomitante d'une solution saline hypertonique (utilisation antérieure OK, si l'hypertonique est arrêté dans l'heure qui suit la première administration de Tolvaptan).
• Antécédents de SIADH chronique ou hyponatrémie chronique connue d'autres causes (par ex. insuffisance cardiaque)
• Hypothyroïdie non contrôlée ou insuffisance surrénalienne
• Co-morbidités sévères avec espérance de vie < 6 mois
• Statut de CMO