Tolvaptan voor patiënten met acuut neurologisch letsel

Hyponatriëmie komt vaak voor bij patiënten met acuut hersenletsel in de dagen tot weken na het acute letsel en kan bijdragen aan een nadelig resultaat (1). Bovendien kan hyponatriëmie neurologische disfunctie verergeren, neurologische beoordelingen bemoeilijken en bijdragen aan neurologische symptomen zoals loopdisfunctie die pogingen tot mobilisatie en revalidatie kunnen belemmeren. Bij de meeste patiënten met acuut hersenletsel is strikte normonatriëmie (na-gehalte in het serum tussen 135 en 145 meq/dl) het doel.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat SIADH (syndroom van ongepaste secretie van antidiuretisch hormoon) verreweg de meest voorkomende oorzaak is van hyponatriëmie bij patiënten met acuut neurologisch letsel (1-4). De meest aanbevolen standaardtherapieën voor SIADH, zoals vochtrestrictie, zijn echter vaak onpraktisch, contra-geïndiceerd of onmogelijk te implementeren bij neurokritische patiënten. Patiënten die zijn opgenomen voor subarachnoïdale bloeding (SAH) hebben bijvoorbeeld onderhoud van een euvolemische toestand nodig om vasospasmen te voorkomen; vaak zijn er grote hoeveelheden vloeistof nodig om zelfs maar korte episoden van hypovolemie te voorkomen, aangezien deze vasospasmen kunnen veroorzaken [5-8].

Zo worden veel patiënten behandeld met hypertone zoutoplossing, wat meestal effectief is, maar ten koste gaat van het induceren van hypervolemie met mogelijke (verergering van) hartdisfunctie (wat ook heel vaak voorkomt bij patiënten met acuut hersenletsel, opnieuw in het bijzonder die met SAH). Bovendien kan het gebruik van hypertone zoutoplossing centrale veneuze toegang en ICU-bewaking vereisen, waardoor overdracht naar een step-down-eenheid bij verder stabiele patiënten wordt voorkomen.

De onderzoekers zijn van plan om Tolvaptan (Samsca), een orale ADH-antagonist die aquaurese bevordert, te gebruiken als een middel om neurologisch en hemodynamisch stabiele patiënten met acuut neurologisch letsel en vermoede SIADH te behandelen. Aangezien dit medicijn momenteel is goedgekeurd voor gebruik gedurende 1 maand bij patiënten met SIADH en patiënten met acuut hersenletsel voorbijgaande SIADH ontwikkelen met een duur van dagen tot weken, zou Tolvaptan in theorie op maat gemaakt zijn voor deze populatie. De ervaring met Tolvaptan bij neurocriete patiënten is echter zeer beperkt. De huidige lokale ziekenhuisprotocollen vragen om het handhaven van normonatriëmie bij alle patiënten met acuut hersenletsel (behalve patiënten met hersenoedeem die worden behandeld met hypertone zoutoplossing om hypernatriëmie te induceren). Hyponatriëmie wordt op dit moment meestal behandeld met hypertone zoutoplossing.

De onderzoekers streven ernaar om Tolvaptan te gebruiken bij patiënten die zijn opgenomen op de neurologische ICU en die SIADH hebben ontwikkeld, die opnieuw hyponatriëmie krijgen na stopzetting van hypertone zoutoplossing die oorspronkelijk was gegeven om hyponatriëmie te corrigeren, en bij neurologisch stabiele patiënten die hyponatriëmie ontwikkelen in de dagen (tot een week) na opname. Tolvaptan wordt gegeven gedurende een periode van 3 dagen, daarna geDC-ed maar onmiddellijk hervat als de natriumspiegel onder de 135 meq zakt. De maximale behandelingsduur is 14 dagen.

Een belangrijk aandachtspunt zal zijn dat de patiënten voldoende vocht binnenkrijgen, hetzij via de mond als ze kunnen eten en drinken, via intraveneuze toediening, of een combinatie van beide. De minimale vochtinname moet 2500 ml per 24 uur zijn; meestal zal de inname groter zijn, vooral bij patiënten met SAB. Daarom zal de vloeistofinname/vloeistoftoediening nauwlettend worden gevolgd. In de praktijk krijgt elke patiënt naast de orale inname een continu IV-infuus van 80-100 ml.

Het natriumgehalte wordt elke 4-6 uur gecontroleerd, zoals al standaard is bij patiënten met acuut hersenletsel die hyponatriëmie ontwikkelen.

Primair eindpunt: Normalisatie van natriumspiegels (niveau 135-145 meq/dl). Secundaire eindpunten: 1. incidentie van vasospasmen; 2. incidentie van longoedeem (gedefinieerd als bewijs van oedeem op thoraxfoto); 3. klinische uitkomsten, inclusief verblijfsduur op de IC.

Veiligheid Leverenzymen zullen worden gecontroleerd omdat een studie bij patiënten met autosomaal dominante polycysteuze nierziekte, waarbij Tolvaptan werd gebruikt om de progressie van de ziekte te vertragen, meldde dat langdurige (3 maanden) toediening van hoge doses (120 mg) Tolvaptan verband hield met een (reversibele) stijging van OT en PT, en in zeldzame gevallen bilirubine, bij sommige patiënten (9). Eerdere studies bij patiënten zonder polycysteuze nierziekte die Tolvaptan-doses tot 60 mg gedurende één jaar gebruikten, hebben echter geen leverenzymstijgingen gemeld (10-11). De hoogste te gebruiken dosis is 45 mg en de maximale duur is 2 weken.

Tolvaptan wordt momenteel af en toe gebruikt in de dagelijkse klinische praktijk op lokale neurologische IC's. Een beoordeling van de gegevens van 43 patiënten (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 post-hersentumorchirurgie) toonde aan dat het medicijn met succes de hyponatriëmie onder controle hield bij de patiënten bij wie het werd gebruikt, zonder dat er bijwerkingen werden opgemerkt (12). De gemiddelde natriumspiegels waren vóór de behandeling 129,4 meq en namen binnen 48 uur toe tot 135,8 meq. De mediane behandelingsduur was 5 dagen (gemiddeld 4,3 dagen). Er werden geen significante bijwerkingen opgemerkt. Merk op dat bij al deze patiënten werd gezorgd voor een ruime vochtinname.

Doelgroep en aantal patiënten. In totaal 80 patiënten met acuut neurologisch letsel; minimaal 30 patiënten met subarachnoïdale bloeding, 10 patiënten met intracraniale bloeding, 10 patiënten met acute ischemische beroerte, 10 patiënten met traumatisch hersenletsel en 10 patiënten die een electieve neurochirurgische ingreep hebben ondergaan.

Inclusiecriteria.

• Patiënten met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie: serum Na <135 meq/dl
• Ongepast hoge uitscheiding van natrium in de urine

Uitsluitingscriteria.

• Klinisch evidente hypovolemische hyponatriëmie
• Recent myocardinfarct of hartoperatie
• Aanhoudende ventriculaire tachycardie of fibrillatie
• Systolische bloeddruk van minder dan 90 mm Hg
• Serumcreatinineconcentratie van meer dan 3 mg per deciliter
• Geschiedenis van, of biochemisch bewijs van, leverziekte
• Serumnatriumconcentratie lager dan 120 mmol per liter in verband met neurologische stoornissen
• Obstructie van de urinewegen
• Gebruik van andere diuretica (furosemide, burinex, hydrochloorthiazide) dat niet veilig kan worden stopgezet
• Gelijktijdig gebruik van hypertone zoutoplossing (voorafgaand gebruik OK, als hypertone wordt gestopt binnen 1 uur na de eerste dosis Tolvaptan).
• Voorgeschiedenis van chronische SIADH of bekende chronische hyponatriëmie door andere oorzaken (bijv. hartfalen)
• Ongecontroleerde hypothyreoïdie of bijnierinsufficiëntie
• Ernstige comorbiditeit met levensverwachting <6 maanden
• CMO-status