MLN1117 v kombinaci s docetaxelem, paklitaxelem a dalšími vyšetřovacími protirakovinnými látkami k léčbě účastníků s adenokarcinomem žaludku a jícnu

Kritéria pro zařazení:

Část 1 a část 2

1. Je muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší v době udělení souhlasu.
2. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 14 dnů před registrací.

3. Má adekvátní orgánovou a hematologickou funkci, jak dokládají následující laboratorní hodnoty během 14 dnů před zařazením:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x10^9/l.
   • Počet krevních destiček ≥100x10^9/l.
   • Hemoglobin ≥9 g/dl (Této hladiny hemoglobinu mohou dosáhnout transfuze).
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, buď podle Cockcroft-Gaultovy rovnice, nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin).
   • Celkový bilirubin ≤1,5×ULN.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Účastnice, které:

   • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   • Pokud jsou ve fertilním věku, dohodněte se, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně, a to od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (s s výjimkou účastníků přiřazených k TAK-659, pro které je požadovaná doba trvání 180 dní), nebo po dobu, kterou vyžaduje místní značení pro docetaxel a paclitaxel, NEBO
   • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka, od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (s výjimkou účastníků zařazených do TAK -659, pro které je požadovaná doba trvání 180 dnů), nebo tak dlouho, jak je nařízeno místním značením pro docetaxel a paclitaxel. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

   Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

   • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního léčebného období a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (s výjimkou účastníků přiřazených k TAK-659, pro které je požadovaná doba trvání 180 dnů), nebo tak dlouho jak to vyžaduje místní značení pro docetaxel a paclitaxel, OR
   • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (s výjimkou účastníků přiřazených k TAK-659, u kterých je požadovaná doba trvání 180 dnů) nebo tak dlouho, jak to vyžaduje místní značení pro docetaxel a paclitaxel. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
5. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být účastníkem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
6. Má vhodný žilní přístup pro odběr krve požadovaný ve studii (tj. farmakokinetické (PK) odběry, cirkulující nádorovou deoxyribonukleovou kyselinu [DNA]).

Pouze část 1

1. Má histologicky potvrzenou diagnózu pokročilého solidního nádoru, včetně adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce, ale bez omezení na něj.
2. Má rentgenologicky nebo klinicky hodnotitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1 není vyžadováno.
3. Je relabující nebo refrakterní bez dostupných účinných terapeutických možností.

Pouze část 2

1. Má histologicky potvrzenou diagnózu metastatického nebo lokálně pokročilého adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce (Stage IIIb nebo IV podle International Union Against Cancer [UICC] klasifikace nádorů, uzlin, metastáz [TNM], 7. vydání).
2. Má alespoň 1 měřitelnou nádorovou lézi na RECIST verze 1.1 pomocí radiografických technik (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]).
3. Absolvoval 1 předchozí režim systémové chemoterapie pro pokročilý nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce s dokumentovaným progresivním onemocněním (PD).
4. Má archivované nebo čerstvé vzorky biopsie nádoru získané během screeningu dostatečné pro testování a genotypizaci viru Epstein-Barrové (EBV).

Kritéria vyloučení:

Část 1 a část 2

1. Absolvoval předchozí systémové protirakovinné terapie nebo jiné zkoumané látky během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku nebo se mu nepodařilo zotavit se z nežádoucích účinků předchozích terapií (do ≤ 1. stupně nebo na úroveň splňující kritéria pro zařazení). U předchozích terapií s poločasem delším než 3 dny se interval musí rovnat minimálně 28 dnům před prvním podáním studovaného léku a účastník musí mít zdokumentovanou PD.
2. Má radioterapii do 14 dnů před zařazením.
3. Má glykémii nalačno ≥130 mg/dl. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (glykosylovaný hemoglobin [HbA1c] >7,0 %). Účastníci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou povoleni.
4. Dostal silné induktory/inhibitory cytochromu P-450 (CYP) 3A4 během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo má stavy, které vyžadují současné použití induktorů/inhibitorů CYP3A4 v průběhu studie.
5. Pouze pro TAK-659 (Kohorta A): Podstupuje léčbu léky, o kterých je známo, že jsou inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp). Základní lipáza >ULN. Účastníci, kteří nesplňují tato kritéria vyloučení, mohou být zapsáni do jiných kohort (pouze část 1).
6. Užil inhibitory protonové pumpy během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo má stavy, které vyžadují současné užívání inhibitorů protonové pumpy v průběhu studie.
7. Má známky periferní neuropatie ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE) 2. stupně National Cancer Institute.
8. Má symptomatické mozkové metastázy nebo mozkové metastázy se stabilním neurologickým stavem po dobu <2 týdnů po dokončení definitivní terapie a steroidů.
9. Má systémovou infekci vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou terapii nebo jinou závažnou infekci během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Má známou nebo suspektní pozitivitu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní stav povrchového antigenu hepatitidy B nebo známou nebo suspektní aktivní infekci hepatitidy C. Testování na tyto látky není vyžadováno při absenci klinických nálezů nebo podezření.
11. Má známou gastrointestinální (GI) chorobu nebo GI proceduru, která by mohla interferovat s orální absorpcí nebo snášenlivostí perorálně podávaného studovaného léčiva, včetně potíží s polykáním tablet; průjem > 1. stupně navzdory podpůrné léčbě; nebo předchozí totální gastrektomii.

12. Má klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, známá zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast účastníka ve studii.

    • Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění zahrnuje: důkazy o aktuálně nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech (včetně arytmií, anginy pectoris, plicní hypertenze, akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému); současná anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association; akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie; výchozí interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥1. stupeň podle kritérií NCI CTCAE verze 4.03; nebo abnormality na výchozím 12svodovém EKG, které jsou zkoušejícím považovány za klinicky významné.

13. Účastnice, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
14. Účastníci s bilirubinem >ULN nebo AST a/nebo ALT >1,5 x ULN současně s alkalickou fosfatázou >2,5 x ULN nemohou být zařazeni do kohorty D (MLN1117+docetaxel) v části 1 a nejsou způsobilí pro část 2, pokud jsou také EBV negativní.

Pouze část 2

1. Má předchozí léčbu některým z následujících:

• Agens cílený na Aurora A (nevhodný pro randomizaci v kohortách B, C nebo D, ale vhodný pro kohortu A, pokud je EBV pozitivní).
• Režim chemoterapie obsahující docetaxel nebo paklitaxel (nevhodný pro randomizaci v kohortách B, C nebo D, ale vhodný pro kohortu A, pokud je EBV pozitivní).
• Inhibitor slezinné tyrosinkinázy (SYK) (pouze rameno MLN1117+TAK-659).
• Fosfoinositid 3-kináza (PI3K) nebo serin/threonin kináza, také známá jako inhibitor protein kinázy B nebo PKB (AKT).