MLN1117 i kombination med docetaxel, paklitaxel och andra undersökande anticancermedel för att behandla deltagare med gastriskt och gastroesofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

Del 1 och del 2

1. Är man eller kvinna 18 år eller äldre vid tidpunkten för samtycke.
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 inom 14 dagar före registrering.

3. Har adekvat organ- och hematologisk funktion, vilket framgår av följande laboratorievärden inom 14 dagar före inskrivning:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Trombocytantal ≥100x10^9/L.
   • Hemoglobin ≥9 g/dL (Transfusioner tillåts nå denna hemoglobinnivå).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normalområdet (ULN) eller kreatininclearance ≥50 ml/min, antingen enligt Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar).
   • Totalt bilirubin ≤1,5×ULN.
   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Kvinnliga deltagare som:

   • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   • Är kirurgiskt sterila, ELLER
   • Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 1 mycket effektiv metod och ytterligare 1 effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (med undantaget de deltagare som tilldelats TAK-659, för vilka den erforderliga varaktigheten är 180 dagar), eller så länge som krävs av lokal märkning för docetaxel och paklitaxel, ELLER
   • Gå med på att praktisera sann avhållsamhet, när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (med undantag för de deltagare som tilldelats TAK -659, för vilken den erforderliga varaktigheten är 180 dagar), eller så länge som föreskrivs av lokal märkning för docetaxel och paklitaxel. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)

   Manliga deltagare, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

   • Gå med på att utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (med undantag för de deltagare som tilldelats TAK-659, för vilka den erforderliga varaktigheten är 180 dagar), eller så länge som föreskrivs av lokal märkning för docetaxel och paklitaxel, OR
   • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren under hela studiens behandlingsperiod och till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (med undantag för de deltagare som tilldelats TAK-659, för vilka den erforderliga varaktigheten är 180 dagar) eller så länge som föreskrivs av lokal märkning för docetaxel och paklitaxel. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.)
5. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardsjukvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av deltagaren när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
6. Har lämplig venös tillgång för den blodprovstagning som krävs av studien (dvs. farmakokinetisk (PK) provtagning, cirkulerande tumördeoxiribonukleinsyra [DNA]).

Endast del 1

1. Har en histologiskt bekräftad diagnos av avancerad solid tumör, inklusive men inte begränsat till gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom.
2. Har radiografiskt eller kliniskt utvärderbar sjukdom. Mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1 krävs inte.
3. Är återfallande eller refraktär utan några effektiva terapeutiska alternativ tillgängliga.

Endast del 2

1. Har en histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande eller lokalt avancerat adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageal junction (stadium IIIb eller IV enligt International Union Against Cancer [UICC] tumör, nod, metastaser [TNM] klassificering, 7:e upplagan).
2. Har minst 1 mätbar tumörskada per RECIST version 1.1 med röntgenteknik (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]).
3. Har mottagit 1 tidigare systemisk kemoterapiregim för avancerad eller metastaserad adenokarcinom i magen eller gastroesofageal junction med dokumenterad progressiv sjukdom (PD).
4. Har arkiverade eller färska tumörbiopsiprover som erhållits under screening som är tillräckliga för testning och genotypning av Epstein-Barr-virus (EBV).

Exklusions kriterier:

Del 1 och del 2

1. Har tidigare fått systemiska anticancerterapier eller andra prövningsmedel inom 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet eller har misslyckats med att återhämta sig från de negativa läkemedelseffekterna av tidigare terapier (till ≤Grad 1 eller till en nivå som uppfyller inklusionskriterierna). För tidigare behandlingar med en halveringstid längre än 3 dagar måste intervallet vara minst 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet och deltagaren måste ha dokumenterad PD.
2. Har strålbehandling inom 14 dagar före inskrivning.
3. Har fasteglukos ≥130 mg/dL. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus (glykosylerat hemoglobin [HbA1c] >7,0%). Deltagare med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna.
4. Har fått starka cytokrom P-450 (CYP) 3A4-inducerare/hämmare inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet eller har tillstånd som kräver samtidig användning av CYP3A4-inducerare/hämmare under studiens gång.
5. Endast för TAK-659 (Kohort A): Får behandling med mediciner som är kända för att hämma eller inducera P-glykoprotein (P-gp). Baslinje lipas >ULN. Deltagare som inte uppfyller dessa uteslutningskriterier kan registreras i andra kohorter (endast del 1).
6. Har tagit protonpumpshämmare inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet eller har tillstånd som kräver samtidig användning av protonpumpshämmare under studiens gång.
7. Har tecken på perifer neuropati ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad 2.
8. Har symtomatiska hjärnmetastaser eller hjärnmetastaser med stabil neurologisk status under <2 veckor efter avslutad definitiv terapi och steroider.
9. Har systemisk infektion som kräver intravenös (IV) antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Har känt eller misstänkt humant immunbristvirus (HIV) positivt eller hepatit B-ytantigenpositiv status, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion. Testning för dessa medel krävs inte i frånvaro av kliniska fynd eller misstankar.
11. Har känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-procedur som kan störa oral absorption eller tolerabilitet av oralt administrerat studieläkemedel, inklusive svårigheter att svälja tabletter; diarré >Grad 1 trots stödjande terapi; eller tidigare total gastrectomy.

12. Har kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, känd försämrad hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet eller något annat tillstånd som kan äventyra deltagarens deltagande i studien.

    • Känd försämrad hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inkluderar: tecken på för närvarande okontrollerade kardiovaskulära tillstånd (inklusive arytmier, angina, pulmonell hypertoni, akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem); aktuell historia av New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt; akut hjärtinfarkt inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjas; baslinje QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥Grad 1 enligt NCI CTCAE Version 4.03 kriterier; eller avvikelser på baslinje 12-avlednings-EKG som anses vara kliniskt signifikanta enligt utredaren.

13. Kvinnliga deltagare som ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före den första dosen av studieläkemedlet.
14. Deltagare med bilirubin >ULN, eller ASAT och/eller ALAT >1,5 X ULN samtidigt med alkaliskt fosfatas >2,5 X ULN kan inte allokeras till Cohort D (MLN1117+docetaxel) i del 1 och är inte kvalificerade för del 2 om de också är EBV negativ.

Endast del 2

1. Har tidigare behandlats med något av följande:

• En Aurora A-inriktad agent (inte kvalificerad för randomisering i kohorter B, C eller D, men kvalificerad för kohort A om EBV positiv).
• En docetaxel- eller paklitaxel-innehållande kemoterapiregim (inte kvalificerad för randomisering i kohorter B, C eller D, men kvalificerad för kohort A om EBV-positiv).
• En hämmare av mjälttyrosinkinas (SYK) (endast MLN1117+TAK-659-arm).
• En fosfoinositid 3-kinas (PI3K) eller serin/treoninkinas, även känd som proteinkinas B eller PKB (AKT) hämmare.