MLN1117 en association avec le docétaxel, le paclitaxel et d'autres agents anticancéreux expérimentaux pour traiter les participants atteints d'adénocarcinome gastrique et gastro-œsophagien

Critère d'intégration:

Partie 1 et Partie 2

1. Est un homme ou une femme âgé de 18 ans ou plus au moment du consentement.
2. A un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 14 jours précédant l'inscription.

3. A une fonction organique et hématologique adéquate, comme en témoignent les valeurs de laboratoire suivantes dans les 14 jours précédant l'inscription :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Numération plaquettaire ≥100x10^9/L.
   • Hémoglobine ≥9 g/dL (les transfusions sont autorisées pour atteindre ce taux d'hémoglobine).
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, estimée par l'équation de Cockcroft-Gault ou basée sur la collecte d'urine (12 ou 24 heures).
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN.
   • Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.

4. Les participantes qui :

   • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   • Sont chirurgicalement stériles, OU
   • S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (avec à l'exception des participants affectés au TAK-659, pour lesquels la durée requise est de 180 jours), ou aussi longtemps que l'exige l'étiquetage local pour le docétaxel et le paclitaxel, OU
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (à l'exception des participants affectés au TAK -659, pour qui la durée requise est de 180 jours), ou aussi longtemps que l'exige l'étiquetage local pour le docétaxel et le paclitaxel. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)

   Participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut après vasectomie), qui :

   • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (à l'exception des participants affectés au TAK-659, pour qui la durée requise est de 180 jours), ou aussi longtemps comme l'exige l'étiquetage local du docétaxel et du paclitaxel, OU
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (à l'exception des participants affectés au TAK-659, pour lesquels la durée requise est de 180 jours) ou aussi longtemps que l'exige l'étiquetage local pour le docétaxel et le paclitaxel. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
5. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le participant à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
6. A un accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude (c.-à-d. Prélèvement pharmacocinétique (PK), acide désoxyribonucléique tumoral [ADN] circulant).

Partie 1 uniquement

1. A un diagnostic histologiquement confirmé de tumeur solide avancée, y compris, mais sans s'y limiter, l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne.
2. A une maladie radiographiquement ou cliniquement évaluable. La maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1 n'est pas requise.
3. Est en rechute ou réfractaire sans options thérapeutiques efficaces disponibles.

Partie 2 uniquement

1. A un diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome métastatique ou localement avancé de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (stade IIIb ou IV selon la classification des tumeurs, ganglions, métastases [TNM] de l'Union internationale contre le cancer [UICC], 7e édition).
2. A au moins 1 lésion tumorale mesurable selon RECIST Version 1.1 par des techniques radiographiques (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]).
3. A reçu 1 traitement de chimiothérapie systémique antérieur pour un adénocarcinome avancé ou métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne avec une maladie évolutive (MP) documentée.
4. Possède des échantillons de biopsie tumorale archivés ou frais obtenus lors du dépistage suffisants pour le test et le génotypage du virus Epstein-Barr (EBV).

Critère d'exclusion:

Partie 1 et Partie 2

1. A reçu des thérapies anticancéreuses systémiques antérieures ou d'autres agents expérimentaux dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets indésirables des médicaments des thérapies antérieures (à ≤ Grade 1 ou à un niveau répondant aux critères d'inclusion). Pour les traitements antérieurs avec une demi-vie supérieure à 3 jours, l'intervalle doit être au minimum égal à 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude et le participant doit avoir une MP documentée.
2. A subi une radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription.
3. A une glycémie à jeun ≥ 130 mg/dL. Diabète sucré mal contrôlé (hémoglobine glycosylée [HbA1c] > 7,0 %). Les participants ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont autorisés.
4. A reçu de puissants inducteurs / inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP) 3A4 dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ou a des conditions qui nécessitent l'utilisation concomitante d'inducteurs / inhibiteurs du CYP3A4 au cours de l'étude.
5. Pour TAK-659 (cohorte A) uniquement : reçoit un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp). Lipase de base > LSN. Les participants ne remplissant pas ces critères d'exclusion peuvent être inscrits dans d'autres cohortes (partie 1 uniquement).
6. A pris des inhibiteurs de la pompe à protons dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ou a des conditions qui nécessitent l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons au cours de l'étude.
7. Présente des signes de neuropathie périphérique ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade 2.
8. A des métastases cérébrales symptomatiques ou des métastases cérébrales avec un état neurologique stable pendant <2 semaines après la fin du traitement définitif et des stéroïdes.
9. A une infection systémique nécessitant une antibiothérapie intraveineuse (IV) ou une autre infection grave dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. A un statut positif connu ou suspecté pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un statut positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, ou une infection active connue ou suspectée de l'hépatite C. Le dépistage de ces agents n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques ou de suspicion.
11. A une maladie gastro-intestinale (GI) connue ou une procédure gastro-intestinale qui pourrait interférer avec l'absorption orale ou la tolérabilité du médicament à l'étude administré par voie orale, y compris la difficulté à avaler des comprimés ; diarrhée > Grade 1 malgré un traitement de soutien ; ou une gastrectomie totale antérieure.

12. Présente des comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une fonction cardiaque altérée connue ou une maladie cardiaque cliniquement significative, une maladie active du système nerveux central ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du participant à l'étude.

    • Une fonction cardiaque altérée connue ou une maladie cardiaque cliniquement significative comprend : des signes d'affections cardiovasculaires actuellement non contrôlées (y compris arythmies, angine de poitrine, hypertension pulmonaire, ischémie aiguë ou anomalies du système de conduction active) ; antécédents actuels d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ; infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude ; Intervalle QT initial corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥Grade 1 selon les critères NCI CTCAE Version 4.03 ; ou des anomalies sur l'ECG à 12 dérivations de base qui sont considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur.

13. Participantes qui allaitent et allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
14. Les participants avec bilirubine> LSN, ou AST et / ou ALT> 1,5 X LSN concomitante avec phosphatase alcaline> 2,5 X LSN ne peuvent pas être affectés à la cohorte D (MLN1117 + docétaxel) dans la partie 1 et ne sont pas éligibles pour la partie 2 s'ils sont également EBV négatif.

Partie 2 uniquement

1. A déjà reçu un traitement avec l'un des éléments suivants :

• Un agent ciblé Aurora A (non éligible à la randomisation dans les cohortes B, C ou D, mais éligible à la cohorte A si EBV positif).
• Un schéma de chimiothérapie contenant du docétaxel ou du paclitaxel (non éligible à la randomisation dans les cohortes B, C ou D, mais éligible à la cohorte A si EBV positif).
• Un inhibiteur de la tyrosine kinase de la rate (SYK) (bras MLN1117 + TAK-659 uniquement).
• Une phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ou sérine/thréonine kinase, également connue sous le nom d'inhibiteur de protéine kinase B ou PKB (AKT).