MLN1117 em combinação com docetaxel, paclitaxel e outros agentes anticancerígenos em investigação para tratar participantes com adenocarcinoma gástrico e gastroesofágico

Critério de inclusão:

Parte 1 e Parte 2

1. É homem ou mulher com 18 anos ou mais no momento do consentimento.
2. Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 14 dias antes da inscrição.

3. Tem órgão adequado e função hematológica, conforme evidenciado pelos seguintes valores laboratoriais dentro de 14 dias antes da inscrição:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Contagem de plaquetas ≥100x10^9/L.
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (transfusões são permitidas para atingir este nível de hemoglobina).
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior da faixa normal (ULN) ou depuração de creatinina ≥50 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas).
   • Bilirrubina total ≤1,5×LSN.
   • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN.

4. Participantes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método contraceptivo adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (com a exceção dos participantes atribuídos ao TAK-659, para os quais a duração exigida é de 180 dias), ou pelo tempo determinado pela rotulagem local para docetaxel e paclitaxel, OU
   • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (com exceção dos participantes designados para TAK -659, para quem a duração exigida é de 180 dias), ou pelo tempo exigido pela rotulagem local para docetaxel e paclitaxel. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

   Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (com exceção dos participantes designados para TAK-659, para os quais a duração necessária é de 180 dias) ou pelo tempo conforme exigido pela rotulagem local para docetaxel e paclitaxel, OU
   • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (com exceção dos participantes designados para TAK-659, para quem a duração necessária é de 180 dias) ou pelo tempo exigido pela rotulagem local para docetaxel e paclitaxel. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] e a retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)
5. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
6. Possui acesso venoso adequado para a amostragem de sangue exigida pelo estudo (ou seja, amostragem farmacocinética (PK), ácido desoxirribonucléico [DNA] tumoral circulante).

Parte 1 apenas

1. Tem um diagnóstico confirmado histologicamente de tumor sólido avançado, incluindo, entre outros, adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica.
2. Tem doença avaliável radiograficamente ou clinicamente. Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), Versão 1.1 não é necessária.
3. É recidivante ou refratário sem opções terapêuticas eficazes disponíveis.

Parte 2 apenas

1. Tem um diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma metastático ou localmente avançado do estômago ou da junção gastroesofágica (estágio IIIb ou IV de acordo com a classificação de tumores, nódulos e metástases [TNM] da União Internacional Contra o Câncer [UICC], 7ª edição).
2. Tem pelo menos 1 lesão tumoral mensurável por RECIST versão 1.1 por técnicas radiográficas (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]).
3. Recebeu 1 regime anterior de quimioterapia sistêmica para adenocarcinoma avançado ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica com doença progressiva (DP) documentada.
4. Possui amostras de biópsia de tumor arquivadas ou recentes obtidas durante a triagem suficientes para teste e genotipagem do vírus Epstein-Barr (EBV).

Critério de exclusão:

Parte 1 e Parte 2

1. Recebeu terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores ou outros agentes em investigação dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo ou não conseguiu se recuperar dos efeitos adversos do medicamento de terapias anteriores (para ≤ Grau 1 ou para um nível que satisfaça os critérios de inclusão). Para terapias anteriores com meia-vida superior a 3 dias, o intervalo deve ser no mínimo igual a 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e o participante deve ter DP documentada.
2. Tem radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição.
3. Tem glicemia de jejum ≥130 mg/dL. Diabetes mellitus mal controlado (hemoglobina glicosilada [HbA1c] >7,0%). Participantes com histórico de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides são permitidos.
4. Recebeu fortes indutores/inibidores do citocromo P-450 (CYP) 3A4 dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo ou tem condições que requerem o uso concomitante de indutores/inibidores do CYP3A4 durante o curso do estudo.
5. Somente para TAK-659 (coorte A): está recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores da glicoproteína-P (P-gp). Lipase basal >ULN. Os participantes que não atenderem a esses critérios de exclusão podem ser inscritos em outras coortes (somente na Parte 1).
6. Tomou inibidores da bomba de prótons 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo ou tem condições que requerem o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons durante o estudo.
7. Tem sinais de neuropatia periférica ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grau 2.
8. Tem metástases cerebrais sintomáticas ou metástases cerebrais com estado neurológico estável por <2 semanas após o término da terapia definitiva e esteróides.
9. Tem infecção sistêmica que requer antibioticoterapia intravenosa (IV) ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Tem conhecimento ou suspeita de vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo ou status de antígeno de superfície da hepatite B positivo, ou infecção ativa ou conhecida por hepatite C. O teste para esses agentes não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.
11. Tem doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou tolerabilidade do medicamento do estudo administrado por via oral, incluindo dificuldade em engolir comprimidos; diarreia >Grau 1 apesar da terapia de suporte; ou gastrectomia total prévia.

12. Tem comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar descontrolada, função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa, doença ativa do sistema nervoso central ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do participante no estudo.

    • Função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa inclui: evidência de condições cardiovasculares atualmente descontroladas (incluindo arritmias, angina, hipertensão pulmonar, isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo); história atual de insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association; infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo; intervalo QT basal corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥Grau 1 de acordo com os critérios NCI CTCAE Versão 4.03; ou anormalidades no ECG de 12 derivações da linha de base que são consideradas clinicamente significativas pelo investigador.

13. Participantes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Os participantes com bilirrubina >LSN ou AST e/ou ALT >1,5 X LSN concomitante com fosfatase alcalina >2,5 X LSN não podem ser alocados para a Coorte D (MLN1117+docetaxel) na Parte 1 e não são elegíveis para a Parte 2 se também forem EBV negativo.

Parte 2 apenas

1. Tem tratamento anterior com qualquer um dos seguintes:

• Um agente direcionado ao Aurora A (não elegível para randomização nas Coortes B, C ou D, mas elegível para a Coorte A se EBV positivo).
• Um regime de quimioterapia contendo docetaxel ou paclitaxel (não elegível para randomização nas Coortes B, C ou D, mas elegível para a Coorte A se EBV positivo).
• Um inibidor da tirosina quinase (SYK) do baço (somente braço MLN1117+TAK-659).
• Fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) ou serina/treonina quinase, também conhecido como inibidor de proteína quinase B ou PKB (AKT).