MLN1117 в комбинации с доцетакселом, паклитакселом и другими исследуемыми противоопухолевыми агентами для лечения участников с аденокарциномой желудка и желудочно-пищеводного тракта

Критерии включения:

Часть 1 и Часть 2

1. Является ли мужчина или женщина в возрасте 18 лет или старше на момент согласия.
2. Имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 14 дней до зачисления.

3. Имеет адекватную органную и гематологическую функцию, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели в течение 14 дней до зачисления:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x10^9/л.
   • Количество тромбоцитов ≥100x10^9/л.
   • Гемоглобин ≥9 г/дл (для достижения этого уровня гемоглобина разрешены трансфузии).
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормального диапазона (ВГН) или клиренс креатинина ≥50 мл/мин либо по уравнению Кокрофта-Голта, либо по данным сбора мочи (12 или 24 часа).
   • Общий билирубин ≤1,5×ВГН.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН.

4. Участники женского пола, которые:

   • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ
   • Если они детородного возраста, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания формы информированного согласия в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (с за исключением тех участников, которым назначен TAK-659, для которых требуется продолжительность 180 дней), или до тех пор, пока это предписано местной маркировкой для доцетаксела и паклитаксела, ИЛИ
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника, с момента подписания формы информированного согласия до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата (за исключением тех участников, которые назначены на TAK -659, для которых необходимая продолжительность составляет 180 дней), или до тех пор, пока это предписано местной маркировкой для доцетаксела и паклитаксела. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

   Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые:

   • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (за исключением тех участников, которые назначены на TAK-659, для которых требуемая продолжительность составляет 180 дней), или столько же времени в соответствии с требованиями местной маркировки для доцетаксела и паклитаксела, ИЛИ
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника в течение всего периода лечения в рамках исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (за исключением тех участников, которым назначен ТАК-659, для которых необходимая продолжительность составляет 180 дней) или до тех пор, пока это предписано местной маркировкой для доцетаксела и паклитаксела. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
5. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано участником в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
6. Имеет подходящий венозный доступ для необходимого для исследования забора крови (например, фармакокинетического (ФК) забора, циркулирующей опухолевой дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК]).

Только часть 1

1. Имеет гистологически подтвержденный диагноз распространенной солидной опухоли, включая, помимо прочего, аденокарциному желудка или желудочно-пищеводного соединения.
2. Имеет рентгенологически или клинически оцениваемое заболевание. Поддающееся измерению заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1, не требуется.
3. Рецидивирует или рефрактерна при отсутствии доступных эффективных терапевтических вариантов.

Только часть 2

1. Имеет гистологически подтвержденный диагноз метастатической или местно-распространенной аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода (стадия IIIb или IV по классификации опухолей, узлов, метастазов [TNM] Международного союза по борьбе с раком [UICC], 7-е издание).
2. Имеет по крайней мере 1 опухолевое поражение, поддающееся измерению в соответствии с версией 1.1 RECIST с помощью радиографических методов (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]).
3. Имеет 1 предшествующий курс системной химиотерапии по поводу распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного соединения с документально подтвержденным прогрессирующим заболеванием (PD).
4. Имеет архивные или свежие образцы биопсии опухоли, полученные во время скрининга, в количестве, достаточном для тестирования и генотипирования вируса Эпштейна-Барр (EBV).

Критерий исключения:

Часть 1 и Часть 2

1. Получал предыдущую системную противораковую терапию или другие исследуемые препараты в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата или не смог оправиться от побочных эффектов предшествующей терапии (до ≤ степени 1 или до уровня, соответствующего критериям включения). Для предшествующих терапий с периодом полувыведения более 3 дней интервал должен составлять как минимум 28 дней до первого введения исследуемого препарата, а у участника должен быть задокументирован ПД.
2. Проходит лучевую терапию в течение 14 дней до зачисления.
3. Глюкоза натощак ≥130 мг/дл. Плохо контролируемый сахарный диабет (гликозилированный гемоглобин [HbA1c] >7,0%). Допускаются участники с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов.
4. Получал сильные индукторы/ингибиторы цитохрома P-450 (CYP) 3A4 в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата или имеет состояния, требующие одновременного применения индукторов/ингибиторов CYP3A4 в ходе исследования.
5. Только для TAK-659 (когорта A): получает лечение препаратами, которые, как известно, являются ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (P-gp). Базовая липаза > ВГН. Участники, не соответствующие этим критериям исключения, могут быть зачислены в другие когорты (только часть 1).
6. Принимал ингибиторы протонной помпы в течение 7 дней до первого приема исследуемого препарата или имеет состояния, требующие одновременного приема ингибиторов протонной помпы в ходе исследования.
7. Имеет признаки периферической невропатии ≥ 2 степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE).
8. Имеет симптоматические метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг со стабильным неврологическим статусом в течение <2 недель после завершения радикальной терапии и стероидов.
9. Имеет системную инфекцию, требующую внутривенного (IV) лечения антибиотиками, или другую серьезную инфекцию в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Имеет известный или подозреваемый положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный статус поверхностного антигена гепатита В, или известный или подозреваемый активный гепатит С. Тестирование на эти агенты не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений.
11. Имеются известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость перорально вводимого исследуемого препарата, включая трудности с глотанием таблеток; диарея >1 степени, несмотря на поддерживающую терапию; или предшествующая тотальная гастрэктомия.

12. Имеет клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, известное нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, активное заболевание центральной нервной системы или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие участника в исследовании.

    • Известные нарушения функции сердца или клинически значимое сердечное заболевание включают: признаки неконтролируемых в настоящее время сердечно-сосудистых заболеваний (включая аритмии, стенокардию, легочную гипертензию, острую ишемию или активные нарушения проводящей системы); текущая история сердечной недостаточности III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата; исходный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥1 степени в соответствии с критериями NCI CTCAE версии 4.03; или аномалии исходной ЭКГ в 12 отведениях, которые исследователи считают клинически значимыми.

13. Участники женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный результат теста на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в день 1 до приема первой дозы исследуемого препарата.
14. Участники с билирубином >ВГН или АСТ и/или АЛТ >1,5 X ВГН одновременно с щелочной фосфатазой >2,5 X ВГН не могут быть отнесены к когорте D (MLN1117+доцетаксел) в Части 1 и не имеют права на участие в Части 2, если они также являются ВЭБ. отрицательный.

Только часть 2

1. Получал предшествующее лечение любым из следующих препаратов:

• Агент, нацеленный на Aurora A (не подходит для рандомизации в когортах B, C или D, но подходит для когорты A, если ВЭБ положительный).
• Схема химиотерапии, содержащая доцетаксел или паклитаксел (не подходит для рандомизации в когортах B, C или D, но подходит для когорты A, если ВЭБ положительный).
• Ингибитор тирозинкиназы селезенки (SYK) (только группа MLN1117+TAK-659).
• Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) или серин/треонинкиназа, также известная как ингибитор протеинкиназы B или PKB (AKT).