MLN1117 en combinación con docetaxel, paclitaxel y otros agentes anticancerígenos en investigación para tratar a participantes con adenocarcinoma gástrico y gastroesofágico

Criterios de inclusión:

Parte 1 y Parte 2

1. Es hombre o mujer de 18 años o más en el momento del consentimiento.
2. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.

3. Tiene una función orgánica y hematológica adecuada como lo demuestran los siguientes valores de laboratorio dentro de los 14 días antes de la inscripción:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x10^9/L.
   • Recuento de plaquetas ≥100x10^9/L.
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (Se permiten transfusiones para alcanzar este nivel de hemoglobina).
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior del rango normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min, ya sea según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas).
   • Bilirrubina total ≤1,5×LSN.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Mujeres participantes que:

   • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O
   • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (con a excepción de aquellos participantes asignados a TAK-659, para quienes la duración requerida es de 180 días), o durante el tiempo que exija la etiqueta local para docetaxel y paclitaxel, O
   • Estar de acuerdo en practicar una verdadera abstinencia, cuando esta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (con excepción de aquellos participantes asignados a TAK -659, para quienes la duración requerida es de 180 días), o durante el tiempo que exija la etiqueta local para docetaxel y paclitaxel. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

   Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (con la excepción de los participantes asignados a TAK-659, para quienes la duración requerida es de 180 días), o durante el tiempo que sea necesario. según lo exija la etiqueta local para docetaxel y paclitaxel, O
   • Aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (con la excepción de los participantes asignados a TAK-659, para quienes la duración requerida es de 180 días) o durante el tiempo que exija la etiqueta local para docetaxel y paclitaxel. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
5. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el participante puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
6. Tiene un acceso venoso adecuado para el muestreo de sangre requerido por el estudio (es decir, muestreo farmacocinético (PK), ácido desoxirribonucleico [ADN] tumoral circulante).

solo parte 1

1. Tiene un diagnóstico histológicamente confirmado de tumor sólido avanzado, que incluye, entre otros, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica.
2. Tiene una enfermedad evaluable clínica o radiográficamente. No se requiere una enfermedad medible tal como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
3. Es recidivante o refractario sin opciones terapéuticas efectivas disponibles.

solo parte 2

1. Tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma metastásico o localmente avanzado del estómago o de la unión gastroesofágica (etapa IIIb o IV según la clasificación de tumor, nódulo, metástasis [TNM] de la Unión Internacional contra el Cáncer [UICC], 7.ª edición).
2. Tiene al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST Versión 1.1 mediante técnicas radiográficas (tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI]).
3. Ha recibido 1 régimen previo de quimioterapia sistémica para adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica avanzado o metastásico con enfermedad progresiva (EP) documentada.
4. Tiene muestras de biopsia tumoral archivadas o frescas obtenidas durante la selección suficientes para la prueba y el genotipado del virus de Epstein-Barr (EBV).

Criterio de exclusión:

Parte 1 y Parte 2

1. Ha recibido terapias anticancerígenas sistémicas previas u otros agentes en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos adversos de las terapias anteriores (hasta ≤Grado 1 o hasta un nivel que cumple con los criterios de inclusión). Para terapias anteriores con una vida media superior a 3 días, el intervalo debe ser como mínimo de 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y el participante debe tener EP documentada.
2. Tiene radioterapia dentro de los 14 días antes de la inscripción.
3. Tiene glucosa en ayunas ≥130 mg/dL. Diabetes mellitus mal controlada (hemoglobina glicosilada [HbA1c] >7,0%). Se permiten participantes con antecedentes de intolerancia transitoria a la glucosa debido a la administración de corticosteroides.
4. Ha recibido inductores/inhibidores potentes del citocromo P-450 (CYP) 3A4 en los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o tiene afecciones que requieren el uso concomitante de inductores/inhibidores del CYP3A4 durante el curso del estudio.
5. Solo para TAK-659 (cohorte A): está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores de la glicoproteína P (P-gp). Lipasa basal >LSN. Los participantes que no cumplan con estos criterios de exclusión pueden inscribirse en otras cohortes (solo la Parte 1).
6. Ha tomado inhibidores de la bomba de protones dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o tiene afecciones que requieren el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones durante el curso del estudio.
7. Tiene signos de neuropatía periférica ≥ Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Grado 2.
8. Tiene metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis cerebrales con un estado neurológico estable durante <2 semanas después de completar la terapia definitiva y los esteroides.
9. Tiene una infección sistémica que requiere terapia con antibióticos por vía intravenosa (IV) u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tiene virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido o sospechado o estado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B, o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C. No se requieren pruebas para estos agentes en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.
11. Tiene una enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o un procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerabilidad del fármaco del estudio administrado por vía oral, incluida la dificultad para tragar las tabletas; diarrea > Grado 1 a pesar de la terapia de apoyo; o gastrectomía total previa.

12. Tiene comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, insuficiencia cardíaca conocida o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, enfermedad activa del sistema nervioso central o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación del participante en el estudio.

    • Función cardíaca deteriorada conocida o enfermedad cardíaca clínicamente significativa incluye: evidencia de condiciones cardiovasculares actualmente no controladas (incluyendo arritmias, angina, hipertensión pulmonar, isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción); antecedentes actuales de insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association; infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio; intervalo QT inicial corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥Grado 1 según los criterios NCI CTCAE Versión 4.03; o anomalías en el ECG de 12 derivaciones de referencia que el investigador considere clínicamente significativas.

13. Mujeres participantes que están lactando y amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Los participantes con bilirrubina >LSN, o AST y/o ALT >1,5 X ULN concomitante con fosfatasa alcalina >2,5 X ULN no pueden asignarse a la Cohorte D (MLN1117+docetaxel) en la Parte 1 y no son elegibles para la Parte 2 si también son EBV negativo.

solo parte 2

1. Tiene tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:

• Un agente objetivo de Aurora A (no elegible para la aleatorización en las Cohortes B, C o D, pero elegible para la Cohorte A si EBV es positivo).
• Un régimen de quimioterapia que contenga docetaxel o paclitaxel (no elegible para la aleatorización en las cohortes B, C o D, pero elegible para la cohorte A si EBV es positivo).
• Inhibidor de la tirosina quinasa del bazo (SYK) (solo brazo MLN1117+TAK-659).
• Una fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) o serina/treonina quinasa, también conocida como inhibidor de la proteína quinasa B o PKB (AKT).