MLN1117 yhdistelmänä dosetakselin, paklitakselin ja muiden tutkittavien syöpälääkkeiden kanssa mahalaukun ja gastroesofageaalisen adenokarsinooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

Osa 1 ja osa 2

1. Onko mies tai nainen vähintään 18-vuotias suostumushetkellä.
2. Hänellä on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

3. Sillä on riittävä elinten ja hematologinen toiminta, kuten seuraavat laboratorioarvot osoittavat 14 päivää ennen ilmoittautumista:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x10^9/l.
   • Verihiutaleiden määrä ≥100x10^9/l.
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (siirtojen sallitaan saavuttaa tämä hemoglobiinitaso).
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin alueen yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min joko Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella arvioituna tai virtsankeruun perusteella (12 tai 24 tuntia).
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

4. Naispuoliset osallistujat:

   • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
   • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
   • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (ja poikkeuksena TAK-659:ään määrätyt osallistujat, joille vaadittu kesto on 180 päivää) tai niin kauan kuin paikalliset merkinnät edellyttävät dosetakselia ja paklitakselia, TAI
   • Sitoudut harjoittamaan todellista pidättymistä, kun tämä on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista, tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkestä 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (poikkeuksena TAK:iin määrätyt osallistujat -659, joille vaadittu kesto on 180 päivää) tai niin kauan kuin paikalliset merkinnät edellyttävät dosetakselia ja paklitakselia. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)

   Miesosallistujat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli status postvasektomia), jotka:

   • Sitoudut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (poikkeuksena TAK-659:ään määritetyt osallistujat, joille vaadittu kesto on 180 päivää) tai niin kauan Docetaxel and Paclitaxel, OR paikallisten merkintöjen mukaisesti
   • Sitoudut harjoittamaan todellista pidättymistä, kun tämä on sopusoinnussa osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (poikkeuksena TAK-659:ään määritetyt osallistujat, joille vaadittu kesto on 180 päivää) tai niin kauan kuin paikalliset merkinnät edellyttävät dosetakselia ja paklitakselia. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät naiskumppanille] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
5. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että osallistuja voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa sairaanhoitoa.
6. Sillä on sopiva laskimopääsy tutkimuksen edellyttämää verinäytteenottoa varten (eli farmakokineettinen (PK) näytteenotto, kiertävä kasvaindeoksiribonukleiinihappo [DNA]).

Vain osa 1

1. Hänellä on histologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä kiinteästä kasvaimesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoskohdan adenokarsinooma.
2. Hänellä on radiografisesti tai kliinisesti arvioitava sairaus. Mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) versiossa 1.1, ei vaadita.
3. On uusiutunut tai refraktiivinen ilman tehokkaita hoitovaihtoehtoja.

Vain osa 2

1. Hänellä on histologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta tai paikallisesti edenneestä mahalaukun tai ruokatorven liitoskohdan adenokarsinoomasta (vaihe IIIb tai IV kansainvälisen syövän vastaisen liiton [UICC] kasvain, solmu, metastaasit [TNM] -luokituksen mukaan, 7. painos).
2. Sillä on vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio RECIST-versiota 1.1 kohden radiografisilla tekniikoilla (tietokonetomografia [CT] tai magneettikuvaus [MRI]).
3. Hän on saanut 1 aiemman systeemisen kemoterapian edenneen tai metastaattisen mahalaukun adenokarsinooman tai gastroesofageaalisen liitoskohdan, johon liittyy dokumentoitu progressiivinen sairaus (PD), hoito.
4. Hänellä on arkistoidut tai tuoreet kasvainbiopsianäytteet, jotka on otettu seulonnan aikana, jotka ovat riittävät Epstein-Barr-viruksen (EBV) testaukseen ja genotyypitykseen.

Poissulkemiskriteerit:

Osa 1 ja osa 2

1. Hän on saanut aikaisempia systeemisiä syöpähoitoja tai muita tutkittavia aineita 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai ei ole toipunut aikaisempien hoitojen haittavaikutuksista (≤ 1. luokkaan tai sisällyttämiskriteerit täyttävälle tasolle). Aikaisemmissa hoidoissa, joiden puoliintumisaika on yli 3 päivää, välin on oltava vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, ja osallistujalla on oltava dokumentoitu PD.
2. Hänellä on sädehoito 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
3. Paastoglukoosi on ≥130 mg/dl. Huonosti hallittu diabetes mellitus (glykosyloitu hemoglobiini [HbA1c] >7,0 %). Osallistujat, joilla on aiemmin esiintynyt ohimenevää glukoosi-intoleranssia kortikosteroidien antamisen vuoksi, ovat sallittuja.
4. Hän on saanut vahvoja sytokromi P-450 (CYP) 3A4:n induktoreita/estäjiä 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai hänellä on tiloja, jotka edellyttävät CYP3A4:n indusoijien/estäjien samanaikaista käyttöä tutkimuksen aikana.
5. Vain TAK-659 (kohortti A): saa hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä tai indusoijia. Lähtötason lipaasi > ULN. Osallistujat, jotka eivät täytä näitä poissulkemisehtoja, voidaan ilmoittautua muihin kohortteihin (vain osa 1).
6. On ottanut protonipumpun estäjiä 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai hänellä on tiloja, jotka edellyttävät protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä tutkimuksen aikana.
7. On merkkejä perifeerisesta neuropatiasta ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade 2.
8. Hänellä on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja tai aivometastaaseja, joiden neurologinen tila on vakaa < 2 viikon ajan lopullisen hoidon ja steroidien päättymisen jälkeen.
9. Hänellä on systeeminen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibioottihoitoa tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. On tunnettu tai epäilty ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen tai hepatiitti B -pintaantigeenipositiivinen tila tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio. Näiden aineiden testausta ei vaadita, jos kliinisiä löydöksiä tai epäilyksiä ei ole.
11. hänellä on tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka saattaa häiritä suun kautta annetun tutkimuslääkkeen imeytymistä tai siedettävyyttä, mukaan lukien tablettien nielemisvaikeudet; ripuli > aste 1 tukihoidosta huolimatta; tai aiempi täydellinen mahalaukun poisto.

12. Hänellä on kliinisesti merkittäviä liitännäissairauksia, kuten hallitsematon keuhkosairaus, tiedossa oleva sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, aktiivinen keskushermostosairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka voisi vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistumisen.

    • Tunnettu sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus sisältää: todisteita tällä hetkellä hallitsemattomista sydän- ja verisuonisairauksista (mukaan lukien rytmihäiriöt, angina pectoris, keuhkoverenpainetauti, akuutti iskemia tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuudet); New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnan nykyinen historia; akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; lähtötason QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTc) ≥Aste 1 NCI CTCAE -version 4.03 kriteerien mukaan; tai poikkeavuuksia lähtötilanteessa 12-kytkentäisessä EKG:ssä, jotka katsotaan tutkijan mukaan kliinisesti merkittäviksi.

13. Naispuoliset osallistujat, jotka imettävät ja imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Osallistujia, joiden bilirubiini > ULN tai ASAT ja/tai ALAT > 1,5 X ULN ja samanaikaisesti alkalinen fosfataasi > 2,5 X ULN, ei voida luokitella kohorttiin D (MLN1117 + dosetakseli) osassa 1, eivätkä he ole oikeutettuja osaan 2, jos heillä on myös EBV negatiivinen.

Vain osa 2

1. Häntä on aiemmin hoidettu jollakin seuraavista:

• Aurora A -kohdennettu aine (ei kelpaa satunnaistukseen kohortteissa B, C tai D, mutta kelvollinen kohorttiin A, jos EBV-positiivinen).
• Doketakselia tai paklitakselia sisältävä kemoterapia-ohjelma (ei kelpaa satunnaistukseen kohortteissa B, C tai D, mutta kelvollinen kohorttiin A, jos EBV-positiivinen).
• Pernan tyrosiinikinaasin (SYK) estäjä (vain MLN1117+TAK-659-haara).
• Fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) tai seriini/treoniinikinaasi, joka tunnetaan myös proteiinikinaasi B:n tai PKB:n (AKT) estäjänä.