MLN1117 in combinazione con docetaxel, paclitaxel e altri agenti antitumorali sperimentali per il trattamento di partecipanti con adenocarcinoma gastrico e gastroesofageo

Criterio di inclusione:

Parte 1 e Parte 2

1. È maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso.
2. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.

3. Ha una funzione organica ed ematologica adeguata come evidenziato dai seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni prima dell'arruolamento:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Conta piastrinica ≥100x10^9/L.
   • Emoglobina ≥9 g/dL (Le trasfusioni possono raggiungere questo livello di emoglobina).
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) o clearance della creatinina ≥50 mL/min, come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o in base alla raccolta delle urine (12 o 24 ore).
   • Bilirubina totale ≤1,5×ULN.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Partecipanti donne che:

   • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   • Se sono in età fertile, acconsentire a praticare contemporaneamente 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (di barriera), dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (con ad eccezione dei partecipanti assegnati a TAK-659, per i quali la durata richiesta è di 180 giorni), o per tutto il tempo richiesto dall'etichettatura locale per docetaxel e paclitaxel, OPPURE
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (ad eccezione dei partecipanti assegnati a TAK -659, per i quali la durata richiesta è di 180 giorni), o per tutto il tempo richiesto dall'etichettatura locale per docetaxel e paclitaxel. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

   Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

   • Accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ad eccezione dei partecipanti assegnati a TAK-659, per i quali la durata richiesta è di 180 giorni), o per tutto il tempo come richiesto dall'etichettatura locale per docetaxel e paclitaxel, OR
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ad eccezione dei partecipanti assegnati a TAK-659, per i quali la durata richiesta è di 180 giorni) o per tutto il tempo richiesto dall'etichettatura locale per docetaxel e paclitaxel. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermia, metodi di postovulazione per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
5. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
6. - Ha un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue richiesto dallo studio (ad esempio, campionamento farmacocinetico (PK), acido deossiribonucleico tumorale circolante [DNA]).

Solo parte 1

1. - Ha una diagnosi istologicamente confermata di tumore solido avanzato, incluso ma non limitato a adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea.
2. Ha una malattia valutabile radiograficamente o clinicamente. La malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1 non è richiesta.
3. È recidivato o refrattario senza opzioni terapeutiche efficaci disponibili.

Solo parte 2

1. - Ha una diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma metastatico o localmente avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (stadio IIIb o IV secondo la classificazione dell'Unione internazionale contro il cancro [UICC] tumore, nodo, metastasi [TNM], 7a edizione).
2. Ha almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST versione 1.1 mediante tecniche radiografiche (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]).
3. - Ha ricevuto 1 precedente regime di chemioterapia sistemica per adenocarcinoma avanzato o metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea con malattia progressiva documentata (PD).
4. Ha campioni di biopsia tumorale archiviati o freschi ottenuti durante lo screening sufficienti per il test e la genotipizzazione del virus di Epstein-Barr (EBV).

Criteri di esclusione:

Parte 1 e Parte 2

1. - Ha ricevuto precedenti terapie antitumorali sistemiche o altri agenti sperimentali entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o non è riuscito a riprendersi dagli effetti avversi del farmaco delle terapie precedenti (fino a ≤ Grado 1 o a un livello che soddisfa i criteri di inclusione). Per terapie precedenti con un'emivita superiore a 3 giorni, l'intervallo deve essere pari almeno a 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio e il partecipante deve aver documentato la malattia di Parkinson.
2. Ha la radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
3. Ha una glicemia a digiuno ≥130 mg/dL. Diabete mellito scarsamente controllato (emoglobina glicosilata [HbA1c] >7,0%). Sono ammessi i partecipanti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi.
4. - Ha ricevuto forti induttori/inibitori del citocromo P-450 (CYP) 3A4 entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o presenta condizioni che richiedono l'uso concomitante di induttori/inibitori del CYP3A4 durante il corso dello studio.
5. Solo per TAK-659 (Coorte A): sta ricevendo un trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp). Lipasi basale >ULN. I partecipanti che non soddisfano questi criteri di esclusione possono essere iscritti ad altre coorti (solo Parte 1).
6. - Ha assunto inibitori della pompa protonica entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o presenta condizioni che richiedono l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica durante il corso dello studio.
7. Presenta segni di neuropatia periferica ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grado 2.
8. Presenta metastasi cerebrali sintomatiche o metastasi cerebrali con uno stato neurologico stabile per <2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva e degli steroidi.
9. - Ha un'infezione sistemica che richiede una terapia antibiotica per via endovenosa (IV) o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota o sospetta o positiva all'antigene di superficie dell'epatite B, o infezione attiva da epatite C nota o sospetta. Il test per questi agenti non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti.
11. Ha una malattia gastrointestinale (GI) nota o una procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tollerabilità del farmaco in studio somministrato per via orale, inclusa la difficoltà a deglutire le compresse; diarrea > Grado 1 nonostante la terapia di supporto; o precedente gastrectomia totale.

12. Ha comorbidità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, compromissione della funzione cardiaca nota o malattia cardiaca clinicamente significativa, malattia attiva del sistema nervoso centrale o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del partecipante allo studio.

    • Funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa include: evidenza di condizioni cardiovascolari attualmente non controllate (comprese aritmie, angina, ipertensione polmonare, ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo); storia attuale di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association; infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio; intervallo QT al basale corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ Grado 1 secondo i criteri NCI CTCAE versione 4.03; o anomalie sull'ECG a 12 derivazioni al basale che sono considerate clinicamente significative per lo sperimentatore.

13. Partecipanti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco in studio.
14. I partecipanti con bilirubina > ULN o AST e/o ALT > 1,5 X ULN in concomitanza con fosfatasi alcalina > 2,5 X ULN non possono essere assegnati alla Coorte D (MLN1117+docetaxel) nella Parte 1 e non sono idonei per la Parte 2 se sono anche EBV negativo.

Solo parte 2

1. Ha ricevuto un trattamento precedente con uno dei seguenti:

• Un agente mirato ad Aurora A (non idoneo per la randomizzazione nelle coorti B, C o D, ma idoneo per la coorte A se EBV positivo).
• Un regime chemioterapico contenente docetaxel o paclitaxel (non idoneo per la randomizzazione nelle coorti B, C o D, ma idoneo per la coorte A se EBV positivo).
• Un inibitore della tirosina chinasi della milza (SYK) (solo braccio MLN1117+TAK-659).
• Una fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) o serina/treonina chinasi, nota anche come inibitore della protein chinasi B o PKB (AKT).