MLN1117 i kombinasjon med docetaxel, paklitaxel og andre etterforskningsmidler mot kreft for å behandle deltakere med gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

Del 1 og Del 2

1. Er mann eller kvinne 18 år eller eldre på tidspunktet for samtykke.
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 14 dager før påmelding.

3. Har tilstrekkelig organ- og hematologisk funksjon som dokumentert av følgende laboratorieverdier innen 14 dager før innmelding:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Blodplateantall ≥100x10^9/L.
   • Hemoglobin ≥9 g/dL (Transfusjoner tillates å nå dette hemoglobinnivået).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normalområdet (ULN) eller kreatininclearance ≥50 ml/min, enten som estimert av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer).
   • Totalt bilirubin ≤1,5×ULN.
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Kvinnelige deltakere som:

   • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (med unntatt de deltakerne som er tildelt TAK-659, for hvilke varigheten som kreves er 180 dager), eller så lenge som påbudt av lokal merking for docetaxel og paklitaxel, ELLER
   • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (med unntak av de deltakerne som er tildelt TAK -659, for hvem den nødvendige varigheten er 180 dager), eller så lenge som påbudt av lokal merking for docetaxel og paklitaksel. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

   Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

   • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og til og med 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet (med unntak av de deltakerne som er tildelt TAK-659, for hvilke varigheten som kreves er 180 dager), eller så lenge som påbudt av lokal merking for docetaxel og paklitaksel, OR
   • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet (med unntak av de deltakerne som er tildelt TAK-659, for hvem den nødvendige varigheten er 180 dager) eller så lenge som påbudt av lokal merking for docetaxel og paklitaksel. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
5. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykket kan trekkes tilbake av deltakeren når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
6. Har passende venøs tilgang for studien som kreves for blodprøvetaking (dvs. farmakokinetisk (PK) prøvetaking, sirkulerende tumor deoksyribonukleinsyre [DNA]).

Kun del 1

1. Har en histologisk bekreftet diagnose av avansert solid tumor, inkludert men ikke begrenset til gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom.
2. Har radiografisk eller klinisk evaluerbar sykdom. Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST), versjon 1.1 er ikke nødvendig.
3. Er tilbakefall eller refraktær uten effektive terapeutiske alternativer tilgjengelig.

Kun del 2

1. Har en histologisk bekreftet diagnose av metastatisk eller lokalt avansert adenokarsinom i magesekken eller gastroøsofageal junction (stadium IIIb eller IV i henhold til International Union Against Cancer [UICC] tumor, node, metastases [TNM] klassifisering, 7. utgave).
2. Har minst 1 målbar tumorlesjon per RECIST versjon 1.1 ved radiografiske teknikker (computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]).
3. Har mottatt 1 tidligere systemisk kjemoterapiregime for avansert eller metastatisk adenokarsinom i magen eller gastroøsofageal overgang med dokumentert progressiv sykdom (PD).
4. Har arkiverte eller ferske tumorbiopsiprøver innhentet under screening tilstrekkelig for testing og genotyping av Epstein-Barr-virus (EBV).

Ekskluderingskriterier:

Del 1 og Del 2

1. Har mottatt tidligere systemiske kreftbehandlinger eller andre undersøkelsesmidler innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet eller har ikke klart å komme seg etter de uønskede legemiddeleffektene av tidligere terapier (til ≤grad 1 eller til et nivå som oppfyller inklusjonskriteriene). For tidligere behandlinger med en halveringstid lengre enn 3 dager, må intervallet være minst 28 dager før første administrasjon av studiemedikamentet, og deltakeren må ha dokumentert PD.
2. Har strålebehandling innen 14 dager før påmelding.
3. Har fastende glukose ≥130 mg/dL. Dårlig kontrollert diabetes mellitus (glykosylert hemoglobin [HbA1c] >7,0%). Deltakere med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt.
4. Har mottatt sterke cytokrom P-450 (CYP) 3A4-induktorer/-hemmere innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet eller har tilstander som krever samtidig bruk av CYP3A4-induktorer/-hemmere i løpet av studien.
5. Kun for TAK-659 (Kohort A): Får behandling med medisiner som er kjent for å være inhibitorer eller indusere av P-glykoprotein (P-gp). Baseline lipase >ULN. Deltakere som ikke oppfyller disse eksklusjonskriteriene kan registreres i andre kohorter (kun del 1).
6. Har tatt protonpumpehemmere innen 7 dager før første administrasjon av studiemedisin eller har tilstander som krever samtidig bruk av protonpumpehemmere i løpet av studien.
7. Har tegn på perifer nevropati ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad 2.
8. Har symptomatiske hjernemetastaser eller hjernemetastaser med stabil nevrologisk status i <2 uker etter fullført endelig behandling og steroider.
9. Har systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
10. Har kjent eller mistenkt humant immunsviktvirus (HIV) positiv eller hepatitt B overflate antigen-positiv status, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon. Testing for disse midlene er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke.
11. Har kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller tolerabilitet av oralt administrert studiemedisin, inkludert problemer med å svelge tabletter; diaré >grad 1 til tross for støttende terapi; eller tidligere total gastrektomi.

12. Har klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom eller enhver annen tilstand som kan kompromittere deltakerens deltakelse i studien.

    • Kjent svekket hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom inkluderer: tegn på for tiden ukontrollerte kardiovaskulære tilstander (inkludert arytmier, angina, pulmonal hypertensjon, akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem); nåværende historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt; akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin; baseline QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥Grad 1 i henhold til NCI CTCAE versjon 4.03 kriterier; eller abnormiteter på baseline 12-avlednings-EKG som anses som klinisk signifikante ifølge utrederen.

13. Kvinnelige deltakere som ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før den første dosen av studiemedikamentet.
14. Deltakere med bilirubin >ULN, eller ASAT og/eller ALAT >1,5 X ULN samtidig med alkalisk fosfatase >2,5 X ULN kan ikke allokeres til Cohort D (MLN1117+docetaxel) i del 1 og er ikke kvalifisert for del 2 hvis de også er EBV negativ.

Kun del 2

1. Har tidligere behandling med noen av følgende:

• En Aurora A-målrettet agent (ikke kvalifisert for randomisering i kohorter B, C eller D, men kvalifisert for kohort A hvis EBV positiv).
• Et docetaksel- eller paklitaksel-holdig kjemoterapiregime (ikke kvalifisert for randomisering i kohorter B, C eller D, men kvalifisert for kohort A hvis EBV-positiv).
• En milttyrosinkinasehemmer (SYK) (kun MLN1117+TAK-659-arm).
• En fosfoinositid 3-kinase (PI3K) eller serin/treoninkinase, også kjent som proteinkinase B eller PKB (AKT) hemmer.