MLN1117 in Kombination mit Docetaxel, Paclitaxel und anderen Prüfmitteln gegen Krebs zur Behandlung von Teilnehmern mit Magen- und gastroösophagealem Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

Teil 1 und Teil 2

1. Ist zum Zeitpunkt der Einwilligung ein Mann oder eine Frau, die mindestens 18 Jahre alt ist.
2. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

3. Verfügt über eine ausreichende Organ- und hämatologische Funktion, die durch die folgenden Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung nachgewiesen wird:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Thrombozytenzahl ≥100x10^9/L.
   • Hämoglobin ≥9 g/dl (Transfusionen dürfen diesen Hämoglobinwert erreichen).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, entweder gemäß Schätzung nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf der Urinsammlung (12 oder 24 Stunden).
   • Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN.
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Weibliche Teilnehmer, die:

   • Sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
   • Sind chirurgisch steril, ODER
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, erklären Sie sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (mit mit Ausnahme der Teilnehmer, die TAK-659 zugewiesen sind und für die eine Dauer von 180 Tagen erforderlich ist) oder so lange, wie es die örtliche Kennzeichnung für Docetaxel und Paclitaxel vorschreibt, OR
   • Stimmen Sie zu, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers im Einklang steht (mit Ausnahme der Teilnehmer, die der TAK zugewiesen sind). -659, für die die erforderliche Dauer 180 Tage beträgt) oder so lange, wie es die lokale Kennzeichnung für Docetaxel und Paclitaxel vorschreibt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden.)

   Männliche Teilnehmer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (mit Ausnahme der Teilnehmer, die TAK-659 zugewiesen sind, für die die erforderliche Dauer 180 Tage beträgt) oder so lange eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden wie durch die lokale Kennzeichnung für Docetaxel und Paclitaxel, OR vorgeschrieben
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments übereinstimmt (mit Ausnahme der Teilnehmer, die TAK-659 zugewiesen wurden). bei denen die erforderliche Dauer 180 Tage beträgt) oder so lange, wie es die örtliche Kennzeichnung für Docetaxel und Paclitaxel vorschreibt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
5. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Teilnehmer jederzeit widerrufen werden kann, unbeschadet der künftigen medizinischen Versorgung.
6. Verfügt über einen geeigneten venösen Zugang für die für die Studie erforderliche Blutentnahme (d. h. pharmakokinetische (PK) Probenahme, zirkulierende Tumor-Desoxyribonukleinsäure [DNA]).

Nur Teil 1

1. Hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.
2. Hat eine radiologisch oder klinisch beurteilbare Erkrankung. Eine messbare Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, ist nicht erforderlich.
3. Ist rezidiviert oder refraktär, ohne dass wirksame therapeutische Optionen verfügbar sind.

Nur Teil 2

1. Hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (Stadium IIIb oder IV gemäß der Tumor-, Knoten-, Metastasen-Klassifikation (TNM) der International Union Against Cancer [UICC], 7. Auflage).
2. Hat mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST Version 1.1 durch radiologische Techniken (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]).
3. Hat zuvor eine systemische Chemotherapie gegen fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit dokumentierter fortschreitender Erkrankung (PD) erhalten.
4. Hat archivierte oder frische Tumorbiopsieproben, die während des Screenings entnommen wurden, ausreichend für Tests und Genotypisierung des Epstein-Barr-Virus (EBV).

Ausschlusskriterien:

Teil 1 und Teil 2

1. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments zuvor systemische Krebstherapien oder andere Prüfpräparate erhalten oder konnte sich nicht von den unerwünschten Arzneimittelwirkungen früherer Therapien erholen (bis ≤ Grad 1 oder bis zu einem Niveau, das die Einschlusskriterien erfüllt). Bei früheren Therapien mit einer Halbwertszeit von mehr als 3 Tagen muss das Intervall mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments betragen und der Teilnehmer muss über eine dokumentierte Parkinson-Krankheit verfügen.
2. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine Strahlentherapie.
3. Hat einen Nüchternglukosewert von ≥ 130 mg/dl. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (glykosyliertes Hämoglobin [HbA1c] >7,0 %). Teilnehmer mit einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden in der Vorgeschichte sind zugelassen.
4. Hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments starke Cytochrom P-450 (CYP) 3A4-Induktoren/Inhibitoren erhalten oder leidet unter Erkrankungen, die die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren im Verlauf der Studie erfordern.
5. Nur für TAK-659 (Kohorte A): Wird mit Medikamenten behandelt, die bekanntermaßen Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp) sind. Baseline-Lipase >ULN. Teilnehmer, die diese Ausschlusskriterien nicht erfüllen, können in andere Kohorten aufgenommen werden (nur Teil 1).
6. Hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments Protonenpumpenhemmer eingenommen oder leidet unter Erkrankungen, die die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern im Verlauf der Studie erfordern.
7. Hat Anzeichen einer peripheren Neuropathie ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad 2.
8. Hat symptomatische Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen mit einem stabilen neurologischen Status für <2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Therapie und Steroide.
9. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Infektion, die eine intravenöse (IV) Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion.
10. Hat einen bekannten oder vermuteten positiven Status gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder eine bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion. Solange keine klinischen Befunde vorliegen oder kein Verdacht besteht, ist eine Untersuchung auf diese Wirkstoffe nicht erforderlich.
11. Hat eine bekannte Magen-Darm-Erkrankung oder ein gastrointestinaler Eingriff, der die orale Absorption oder Verträglichkeit des oral verabreichten Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, einschließlich Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten; Durchfall >Grad 1 trotz unterstützender Therapie; oder vorherige totale Gastrektomie.

12. - Hat klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. eine unkontrollierte Lungenerkrankung, eine bekannte beeinträchtigte Herzfunktion oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung, eine aktive Erkrankung des Zentralnervensystems oder eine andere Erkrankung, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen könnte.

    • Bekannte beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung umfassen: Hinweise auf derzeit unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Arrhythmien, Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, akuter Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems); aktuelle Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association; akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation; Basis-QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥ Grad 1 gemäß NCI CTCAE Version 4.03-Kriterien; oder Anomalien im 12-Kanal-EKG zu Studienbeginn, die vom Prüfer als klinisch signifikant angesehen werden.

13. Weibliche Teilnehmer, die stillen und stillen oder einen positiven Serumschwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urinschwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
14. Teilnehmer mit Bilirubin > ULN oder AST und/oder ALT > 1,5 x ULN bei gleichzeitiger alkalischer Phosphatase > 2,5 x ULN können in Teil 1 nicht der Kohorte D (MLN1117+Docetaxel) zugeordnet werden und haben keinen Anspruch auf Teil 2, wenn sie auch EBV sind Negativ.

Nur Teil 2

1. Wurde zuvor mit einer der folgenden Erkrankungen behandelt:

• Ein auf Aurora A gerichteter Wirkstoff (nicht für die Randomisierung in den Kohorten B, C oder D geeignet, aber für Kohorte A geeignet, wenn EBV positiv).
• Eine Docetaxel- oder Paclitaxel-haltige Chemotherapie (nicht für die Randomisierung in Kohorte B, C oder D geeignet, aber für Kohorte A geeignet, wenn EBV-positiv).
• Ein Milz-Tyrosinkinase (SYK)-Inhibitor (nur MLN1117+TAK-659-Arm).
• Eine Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) oder Serin/Threonin-Kinase, auch bekannt als Proteinkinase B oder PKB (AKT)-Inhibitor.