MLN1117 i kombination med docetaxel, paclitaxel og andre undersøgelsesmidler mod kræft til behandling af deltagere med gastrisk og gastroøsofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

Del 1 og Del 2

1. Er mand eller kvinde på 18 år eller ældre på tidspunktet for samtykke.
2. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 14 dage før tilmelding.

3. Har tilstrækkelig organ- og hæmatologisk funktion som dokumenteret af følgende laboratorieværdier inden for 14 dage før tilmelding:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x10^9/L.
   • Blodpladeantal ≥100x10^9/L.
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL (Transfusioner tillades at nå dette hæmoglobinniveau).
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normalområdet (ULN) eller kreatininclearance ≥50 ml/min enten som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer).
   • Total bilirubin ≤1,5×ULN.
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN.

4. Kvindelige deltagere, der:

   • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (med med undtagelse af de deltagere, der er tildelt TAK-659, for hvem den krævede varighed er 180 dage), eller så længe det er påbudt af lokal mærkning for docetaxel og paclitaxel, ELLER
   • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (med undtagelse af de deltagere, der er tilknyttet TAK -659, for hvem den krævede varighed er 180 dage), eller så længe det er påbudt af lokal mærkning for docetaxel og paclitaxel. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

   Mandlige deltagere, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsens behandlingsperiode og indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (med undtagelse af de deltagere, der er tildelt TAK-659, for hvem den krævede varighed er 180 dage), eller så længe som påbudt af lokal mærkning for docetaxel og paclitaxel, OR
   • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (med undtagelse af de deltagere, der er tildelt TAK-659, for hvem den krævede varighed er 180 dage) eller så længe som det er påbudt af lokal mærkning for docetaxel og paclitaxel. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
5. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af deltageren uden at det berører fremtidig lægebehandling.
6. Har passende venøs adgang til den undersøgelse, der kræves blodprøvetagning (dvs. farmakokinetisk (PK) prøvetagning, cirkulerende tumor deoxyribonukleinsyre [DNA]).

Kun del 1

1. Har en histologisk bekræftet diagnose af fremskreden solid tumor, herunder, men ikke begrænset til, gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom.
2. Har radiografisk eller klinisk evaluerbar sygdom. Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST), version 1.1 er ikke påkrævet.
3. Er recidiverende eller refraktær uden effektive terapeutiske muligheder tilgængelige.

Kun del 2

1. Har en histologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller lokalt fremskreden adenokarcinom i maven eller den gastroøsofageale forbindelse (stadium IIIb eller IV ifølge International Union Against Cancer [UICC] tumor, node, metastaser [TNM] klassifikation, 7. udgave).
2. Har mindst 1 målbar tumorlæsion pr. RECIST Version 1.1 ved radiografiske teknikker (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]).
3. Har modtaget 1 tidligere systemisk kemoterapibehandling for fremskreden eller metastatisk adenokarcinom i maven eller gastroøsofageal forbindelse med dokumenteret progressiv sygdom (PD).
4. Har arkiverede eller friske tumorbiopsiprøver opnået under screening tilstrækkeligt til Epstein-Barr virus (EBV) testning og genotypebestemmelse.

Ekskluderingskriterier:

Del 1 og Del 2

1. Har modtaget tidligere systemiske anticancer-terapier eller andre forsøgsmidler inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet eller har undladt at komme sig efter de uønskede lægemiddeleffekter af tidligere terapier (til ≤grad 1 eller til et niveau, der opfylder inklusionskriterierne). For tidligere behandlinger med en halveringstid på mere end 3 dage skal intervallet være mindst 28 dage før første administration af forsøgslægemidlet, og deltageren skal have dokumenteret PD.
2. Har strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning.
3. Har fastende glukose ≥130 mg/dL. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus (glykosyleret hæmoglobin [HbA1c] >7,0%). Deltagere med en anamnese med forbigående glucoseintolerans på grund af kortikosteroidadministration er tilladt.
4. Har modtaget stærke cytokrom P-450 (CYP) 3A4-inducere/hæmmere inden for 7 dage før første administration af forsøgslægemidlet eller har tilstande, der kræver samtidig brug af CYP3A4-inducere/hæmmere i løbet af undersøgelsen.
5. Kun for TAK-659 (kohorte A): Modtager behandling med medicin, der vides at være inhibitorer eller inducere af P-glykoprotein (P-gp). Baseline lipase >ULN. Deltagere, der ikke opfylder disse udelukkelseskriterier, kan tilmeldes andre kohorter (kun del 1).
6. Har taget protonpumpehæmmere inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet eller har tilstande, der kræver samtidig brug af protonpumpehæmmere i løbet af undersøgelsen.
7. Har tegn på perifer neuropati ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grade 2.
8. Har symptomatiske hjernemetastaser eller hjernemetastaser med stabil neurologisk status i <2 uger efter afslutning af den endelige behandling og steroider.
9. Har systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Har kendt eller mistænkt human immundefektvirus (HIV) positiv eller hepatitis B overflade antigen-positiv status eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion. Testning for disse midler er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke.
11. Har kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerabilitet af oralt indgivet undersøgelseslægemiddel, herunder besvær med at synke tabletter; diarré >Grad 1 trods understøttende terapi; eller tidligere total gastrektomi.

12. Har klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere deltagerens deltagelse i undersøgelsen.

    • Kendt svækket hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom omfatter: tegn på aktuelt ukontrollerede kardiovaskulære tilstande (inklusive arytmier, angina, pulmonal hypertension, akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem); nuværende historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt; akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af undersøgelseslægemidlet; baseline QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥Grade 1 i henhold til NCI CTCAE Version 4.03 kriterier; eller abnormiteter på baseline 12-aflednings EKG, som anses for klinisk signifikante ifølge investigator.

13. Kvindelige deltagere, der ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Deltagere med bilirubin >ULN, eller ASAT og/eller ALAT >1,5 X ULN samtidig med alkalisk fosfatase >2,5 X ULN kan ikke allokeres til kohorte D (MLN1117+docetaxel) i del 1 og er ikke berettigede til del 2, hvis de også er EBV negativ.

Kun del 2

1. Har tidligere behandling med et af følgende:

• En Aurora A-målrettet agent (ikke kvalificeret til randomisering i kohorter B, C eller D, men kvalificeret til kohorte A, hvis EBV er positiv).
• Et docetaxel- eller paclitaxel-holdigt kemoterapiregime (ikke kvalificeret til randomisering i kohorte B, C eller D, men kvalificeret til kohorte A, hvis EBV-positiv).
• En milttyrosinkinasehæmmer (SYK) (kun MLN1117+TAK-659-arm).
• En phosphoinositid 3-kinase (PI3K) eller serin/threoninkinase, også kendt som proteinkinase B eller PKB (AKT) hæmmer.