Dopamin Enhancement of Fear Extinction Learning in PTSD (1R21MH108753)

Současná moderní léčba posttraumatické stresové poruchy (PTSD) je málo účinná. Existují dvě hlavní psychologické léčby PTSD založené na důkazech. Prolonged Exposure (PE) je intervence založená z velké části na expozici, která byla shledána účinnou pro redukci symptomů PTSD; PE je však spojena s mírou remise po léčbě pouze ~53-60%. Cognitive Processing Therapy (CPT) je také široce studovaná a účinná psychologická léčba PTSD, která se zaměřuje jak na vystavení paměti traumatu, tak i na techniky kognitivní terapie. Stejně jako u PE je míra remise po léčbě u CPT pouze ~53–60 %, což také ukazuje na potřebu zlepšení celkové účinnosti a konzistentnosti odpovědi u jednotlivců.

Objevuje se výzkum, který prokazuje, že dopamin je kritický pro konsolidaci a následné vybavování učení se zániku strachu. Nedávná studie zdravých dospělých lidí prokázala, že perorální podání 150 mg L-DOPA poté, co se naučili vyhasnout strach, vedlo ke snížení reakce na strach, i když bylo testováno v novém kontextu. Dále tato studie také zjistila, že funkční konektivita v klidovém stavu, měřená ~45 minut po podání L-DOPA učení po extinkci, mezi ventrální tegmentální oblastí (VTA) a mPFC korelovala s velikostí náboru mediálního prefrontálního kortexu (mPFC) během vzpomínka na učení o vyhynutí strachu. Toto druhé zjištění naznačuje, že mechanismus, kterým L-DOPA posiluje konsolidaci učení o zániku strachu, je prostřednictvím akutně reorganizovaných dopaminergních sítí v klidovém stavu. Jiné studie skutečně prokázaly akutní účinek podávání L-DOPA na funkční konektivitu v klidovém stavu v dopaminergních neuronových sítích. Takže látky, které akutně zvyšují přenos dopaminu během období konsolidace učení po extinkci, a tím akutně mění organizaci dopaminergních neuronových sítí, jsou slibné pro posílení konsolidace vzpomínek na vyhynutí strachu a snížení reakce na strach.

Genetická variace je primárním přispěvatelem k individuálním rozdílům ve výchozí neurotransmisi dopaminu. Jedinci se specifickými alelami v genech kódujících vysokou výchozí hladinu dopaminu vykazují lepší výkon v úkolech zkoumajících pracovní paměť, kognitivní kontrolu a sociální kognici. Očekává se tedy, že genetické varianty v základní dopaminové neurotransmisi budou modulovat výkonnost zvyšující účinky L-DOPA, takže by se očekávalo, že jedinci s nízkou endogenní neurotransmisí budou mít zvýšenou výkonnost po exogenně zvyšující se neurotransmisi dopaminu; zatímco u jedinců s vysokým endogenním dopaminem by se očekávalo, že se výkon zhorší z exogenně rostoucí neurotransmise dopaminu. Na podporu této hypotézy zjistila nedávná studie interakci mezi podáváním L-DOPA a endogenní dopaminovou neurotransmisí (jak je indikováno polygenním skóre sdruženým napříč katechol-O-methyltransferázou (COMT), dopaminovým transportním proteinem (DAT), dopaminovým D1 receptorem ( DRD1-3)) na výkon motorického učení tak, že jedinci s kombinací alel kódujících vyšší výchozí dopamin prokázali slabší prospěch z učení z L-DOPA, zatímco jedinci s kombinací alel kódujících nižší základní dopamin prokázali silnější přínos z učení od L-DOPA. Tato data demonstrují nelineární vztah mezi výkonem a hladinami dopaminu, což naznačuje, že jakékoli zkoumání potenciálních účinků zvýšení dopaminové neurotransmise jako prostředku k posílení učení musí zohlednit základní dopaminovou neurotransmisi.

Celkově se navrhovaný projekt snaží demonstrovat zapojení postextinkční neurotransmise dopaminu a následné akutní reorganizace dopaminergních neuronových sítí v klidovém stavu jako prostředku ke zvýšení konsolidace generického učení o zániku strachu u dospělých žen s PTSD.