Amélioration de la dopamine de l'apprentissage de l'extinction de la peur dans le SSPT (1R21MH108753)

Les traitements de pointe actuels pour le trouble de stress post-traumatique (SSPT) manquent d'efficacité. Il existe deux principaux traitements psychologiques fondés sur des données probantes pour le SSPT. L'exposition prolongée (EP) est une intervention largement basée sur l'exposition qui s'est avérée efficace pour la réduction des symptômes du SSPT ; cependant, l'EP est associée à des taux de rémission post-traitement de seulement ~ 53-60 %. La thérapie de traitement cognitif (CPT) est également un traitement psychologique largement étudié et efficace pour le SSPT, qui se concentre à la fois sur l'exposition à la mémoire du traumatisme et sur les techniques de thérapie cognitive. Comme pour l'EP, les taux de rémission post-traitement pour la CPT ne sont que d'environ 53 à 60 %, ce qui indique également la nécessité d'améliorer l'efficacité globale et la cohérence de la réponse entre les individus.

Des recherches émergentes démontrent que la dopamine est essentielle à la consolidation et au rappel ultérieur de l'apprentissage de l'extinction de la peur. Une étude récente sur des humains adultes en bonne santé a démontré que l'administration orale de 150 mg de L-DOPA après l'apprentissage de l'extinction de la peur entraînait une diminution de la réponse à la peur, même lorsqu'elle était testée dans un nouveau contexte. En outre, cette étude a également révélé que la connectivité fonctionnelle à l'état de repos, mesurée environ 45 minutes après l'administration de la L-DOPA après l'extinction, entre la zone tegmentale ventrale (VTA) et le mPFC était corrélée à l'ampleur du recrutement du cortex préfrontal médian (mPFC). rappel de l'apprentissage de l'extinction de la peur. Cette dernière découverte suggère que le mécanisme par lequel la L-DOPA stimule la consolidation de l'apprentissage de l'extinction de la peur se fait par le biais de réseaux dopaminergiques à l'état de repos profondément réorganisés. En effet, d'autres études ont démontré un effet aigu de l'administration de L-DOPA sur la connectivité fonctionnelle à l'état de repos au sein des réseaux de neurones dopaminergiques. Ainsi, les agents qui augmentent considérablement la transmission de la dopamine pendant la fenêtre de consolidation de l'apprentissage post-extinction, et modifient ainsi considérablement l'organisation des réseaux de neurones dopaminergiques, sont prometteurs pour stimuler la consolidation des souvenirs d'extinction de la peur et diminuer la réponse à la peur.

La variation génétique est un contributeur principal aux différences individuelles dans la neurotransmission de la dopamine de base. Les individus avec des allèles spécifiques dans les gènes codant pour la dopamine de base élevée démontrent de meilleures performances sur les tâches sondant la mémoire de travail, le contrôle cognitif et la cognition sociale. On s'attendrait donc à ce que les variantes génétiques de la neurotransmission dopaminergique de base modulent les effets d'amélioration des performances de la L-DOPA, de sorte que les individus à faible endogène devraient avoir des performances accrues lors de l'augmentation exogène de la neurotransmission dopaminergique; alors que les individus avec une dopamine endogène élevée devraient voir leurs performances se détériorer à cause de l'augmentation exogène de la neurotransmission de la dopamine. À l'appui de cette hypothèse, une étude récente a trouvé une interaction entre l'administration de L-DOPA et la neurotransmission endogène de la dopamine (comme indiqué par un score polygénique regroupant la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), la protéine de transport de la dopamine (DAT), le récepteur de la dopamine D1 ( DRD1-3)) sur les performances d'apprentissage moteur, de sorte que les individus avec une combinaison d'allèles codant pour une dopamine de base plus élevée ont démontré un avantage d'apprentissage plus faible de la L-DOPA, tandis que les individus avec une combinaison d'allèles codant pour une dopamine de base plus faible ont démontré un avantage d'apprentissage plus fort de la L-DOPA. Ces données démontrent la relation non linéaire entre la performance et les niveaux de dopamine, ce qui suggère que toute enquête sur les effets potentiels de la stimulation de la neurotransmission de la dopamine comme moyen de stimuler l'apprentissage doit tenir compte de la neurotransmission de la dopamine de base.

Dans l'ensemble, le projet proposé vise à démontrer l'engagement de la neurotransmission de la dopamine après l'extinction et la réorganisation aiguë en aval des réseaux de neurones dopaminergiques à l'état de repos comme moyen d'accroître la consolidation de l'apprentissage générique de l'extinction de la peur chez les femmes adultes atteintes de SSPT.