Mejora de la dopamina del aprendizaje de extinción del miedo en el TEPT (1R21MH108753)

Los tratamientos actuales de vanguardia para el trastorno de estrés postraumático (TEPT) carecen de eficacia. Existen dos tratamientos psicológicos principales basados ​​en la evidencia para el PTSD. La exposición prolongada (PE) es una intervención basada en gran medida en la exposición que se ha encontrado eficaz para la reducción de los síntomas del PTSD; sin embargo, la EP se asocia con tasas de remisión posteriores al tratamiento de solo ~53-60%. La Terapia de Procesamiento Cognitivo (CPT, por sus siglas en inglés) también es un tratamiento psicológico ampliamente estudiado y eficaz para el PTSD, que se enfoca tanto en la exposición a la memoria del trauma como en técnicas de terapia cognitiva. Al igual que con la EP, las tasas de remisión posteriores al tratamiento para CPT son solo ~53-60%, lo que también indica la necesidad de mejorar la eficacia general y la consistencia de la respuesta entre los individuos.

Hay investigaciones emergentes que demuestran que la dopamina es fundamental para la consolidación y el posterior recuerdo del aprendizaje de extinción del miedo. Un estudio reciente de humanos adultos sanos demostró que la administración oral de 150 mg de L-DOPA después del aprendizaje de la extinción del miedo condujo a una disminución de la respuesta al miedo, incluso cuando se probó en un nuevo contexto. Además, este estudio también encontró que la conectividad funcional en estado de reposo, medida ~ 45 minutos después de la administración de L-DOPA después del aprendizaje posterior a la extinción, entre el área tegmental ventral (VTA) y mPFC se correlacionó con la magnitud del reclutamiento de la corteza prefrontal medial (mPFC) durante recuerdo del aprendizaje de la extinción del miedo. Este último hallazgo sugiere que el mecanismo por el cual la L-DOPA aumenta la consolidación del aprendizaje de extinción del miedo es a través de redes dopaminérgicas de estado de reposo agudamente reorganizadas. De hecho, otros estudios han demostrado un efecto agudo de la administración de L-DOPA sobre la conectividad funcional en estado de reposo dentro de las redes neuronales dopaminérgicas. Por lo tanto, los agentes que aumentan la transmisión de dopamina de manera aguda durante la ventana de consolidación del aprendizaje posterior a la extinción y, por lo tanto, alteran de manera aguda la organización de las redes neuronales dopaminérgicas, se muestran prometedores para impulsar la consolidación de los recuerdos de extinción del miedo y disminuir la respuesta al miedo.

La variación genética es un contribuyente principal a las diferencias individuales en la neurotransmisión de dopamina de referencia. Las personas con alelos específicos en los genes que codifican para la dopamina inicial alta demuestran un mejor desempeño en las tareas que investigan la memoria de trabajo, el control cognitivo y la cognición social. Por lo tanto, se esperaría que las variantes genéticas en la neurotransmisión de dopamina de referencia modulen los efectos de mejora del rendimiento de la L-DOPA, de modo que se esperaría que los individuos con una neurotransmisión de dopamina endógena baja tengan un mayor rendimiento al aumentar exógenamente la neurotransmisión de dopamina; mientras que se esperaría que los individuos con dopamina endógena alta tuvieran un rendimiento deteriorado debido al aumento exógeno de la neurotransmisión de dopamina. En apoyo de esta hipótesis, un estudio reciente encontró una interacción entre la administración de L-DOPA y la neurotransmisión de dopamina endógena (como lo indica una puntuación poligénica agrupada en catecol-O-metiltransferasa (COMT), proteína transportadora de dopamina (DAT), receptor de dopamina D1 ( DRD1-3)) en el rendimiento del aprendizaje motor, de modo que los individuos con una combinación de alelos que codifican una dopamina inicial más alta demostraron un beneficio de aprendizaje más débil de la L-DOPA, mientras que los individuos con una combinación de alelos que codifican una dopamina inicial más baja demostraron un beneficio de aprendizaje más fuerte de L-DOPA. Estos datos demuestran la relación no lineal entre el rendimiento y los niveles de dopamina, lo que sugiere que cualquier investigación de los efectos potenciales de impulsar la neurotransmisión de dopamina como medio para impulsar el aprendizaje debe tener en cuenta la neurotransmisión de dopamina de referencia.

En general, el proyecto propuesto busca demostrar el compromiso de la neurotransmisión de dopamina posterior a la extinción y la reorganización aguda posterior de las redes neuronales dopaminérgicas en estado de reposo como un medio para aumentar la consolidación del aprendizaje genérico de extinción del miedo en mujeres adultas con TEPT.