Læring om dopaminforøgelse af frygtudryddelse ved PTSD (1R21MH108753)

Aktuelle avancerede behandlinger for posttraumatisk stresslidelse (PTSD) mangler effektivitet. Der er to primære evidensbaserede psykologiske behandlinger for PTSD. Langvarig eksponering (PE) er en overvejende eksponeringsbaseret intervention, som har vist sig at være effektiv til reduktion af PTSD-symptomer; PE er imidlertid forbundet med remissionsrater efter behandling på kun ~53-60%. Cognitive Processing Therapy (CPT) er også en bredt undersøgt og effektiv psykologisk behandling for PTSD, som fokuserer både på eksponering for traumehukommelsen samt kognitive terapiteknikker. Som med PE er efterbehandlingsremissionsraterne for CPT kun ~53-60%, hvilket også indikerer behov for forbedring af den samlede effekt og konsekvens af respons på tværs af individer.

Der er ny forskning, der viser, at dopamin er afgørende for konsolideringen og den efterfølgende tilbagekaldelse af læring af frygtudryddelse. En nylig undersøgelse af raske voksne mennesker viste, at oral administration af 150 mg L-DOPA efter indlæring af frygtudryddelse førte til nedsat frygtrespons, selv når den blev testet i en ny kontekst. Yderligere fandt denne undersøgelse også, at hviletilstands funktionel forbindelse, målt ~45 minutter efter post-ekstinktionsindlæring af L-DOPA administration, mellem det ventrale tegmentale område (VTA) og mPFC var korreleret med størrelsen af ​​medial præfrontal cortex (mPFC) rekruttering under genkaldelse af frygt udryddelse læring. Dette sidstnævnte fund tyder på, at mekanismen, hvorved L-DOPA øger konsolideringen af ​​frygtudryddelse, er gennem akut reorganiserede dopaminerge hviletilstandsnetværk. Faktisk har andre undersøgelser vist en akut effekt af L-DOPA-administration på funktionel forbindelse i hviletilstand inden for dopaminerge neurale netværk. Således viser midler, der øger dopamintransmissionen akut i løbet af post-ekstinktionsindlæringskonsolideringsvinduet, og derved akut ændrer organiseringen af ​​dopaminerge neurale netværk, løfte om at booste konsolideringen af ​​frygtudryddelseshukommelser og mindske frygtrespons.

Genetisk variation er en primær bidragyder til individuelle forskelle i baseline dopamin neurotransmission. Personer med specifikke alleler i gener, der koder for høj baseline dopamin, demonstrerer bedre ydeevne på opgaver, der undersøger arbejdshukommelse, kognitiv kontrol og social kognition. Genetiske varianter i baseline dopamin neurotransmission ville derfor forventes at modulere præstationsfremmende virkninger af L-DOPA, således at individer med lav endogen vil forventes at have øget ydeevne ved eksogent stigende dopamin neurotransmission; hvorimod individer med høj endogen dopamin forventes at have forringet ydeevne fra eksogent stigende dopamin neurotransmission. Til støtte for denne hypotese fandt en nylig undersøgelse en interaktion mellem L-DOPA-administration og endogen dopamin-neurotransmission (som indikeret ved en polygen score samlet på tværs af catechol-O-methyltransferase (COMT), dopamintransporterprotein (DAT), dopamin D1-receptor ( DRD1-3)) på motorisk læringspræstation, således at personer med en kombination af alleler, der koder for højere baseline dopamin, udviste en svagere indlæringsfordel fra L-DOPA, hvorimod individer med en kombination af alleler, der koder for lavere baseline dopamin, viste en stærkere indlæringsfordel fra L-DOPA. Disse data viser det ikke-lineære forhold mellem ydeevne og dopaminniveauer, hvilket tyder på, at enhver undersøgelse af potentielle virkninger af at booste dopamin neurotransmission som et middel til at booste læring skal tage højde for baseline dopamin neurotransmission.

Samlet set søger det foreslåede projekt at demonstrere engagementet af dopamin-neurotransmission efter udryddelse og nedstrøms akut reorganisering af dopaminerge neuronale netværk i hviletilstand som et middel til at øge konsolideringen af ​​generisk frygtudryddelseslæring hos voksne kvinder med PTSD.