Dopamine-verbetering van leren van angstuitroeiing bij PTSS (1R21MH108753)

De huidige state-of-the-art behandelingen voor posttraumatische stressstoornis (PTSS) zijn niet effectief. Er zijn twee belangrijke evidence-based psychologische behandelingen voor PTSS. Langdurige blootstelling (PE) is een grotendeels op blootstelling gebaseerde interventie die effectief is bevonden voor het verminderen van PTSS-symptomen; PE wordt echter geassocieerd met remissiepercentages na de behandeling van slechts ~ 53-60%. Cognitieve verwerkingstherapie (CPT) is ook een veel bestudeerde en effectieve psychologische behandeling voor PTSS, die zowel gericht is op blootstelling aan de traumaherinnering als op cognitieve therapietechnieken. Net als bij PE zijn de remissiepercentages voor CPT na de behandeling slechts ~ 53-60%, wat ook aangeeft dat er behoefte is aan verbetering van de algehele werkzaamheid en consistentie van respons bij alle individuen.

Er is opkomend onderzoek dat aantoont dat dopamine van cruciaal belang is voor de consolidatie en daaropvolgende herinnering aan het leren van het uitroeien van angst. Een recente studie van gezonde volwassen mensen toonde aan dat orale toediening van 150 mg L-DOPA na het leren van het uitroeien van angst leidde tot een verminderde reactie op angst, zelfs wanneer het in een nieuwe context werd getest. Verder ontdekte deze studie ook dat de functionele connectiviteit in rusttoestand, gemeten ~ 45 minuten na het leren van L-DOPA na het uitsterven, tussen het ventrale tegmentale gebied (VTA) en mPFC gecorreleerd was met de omvang van de rekrutering van de mediale prefrontale cortex (mPFC) tijdens herinneren aan het leren van het uitsterven van angst. Deze laatste bevinding suggereert dat het mechanisme waarmee L-DOPA de consolidatie van het leren van het uitroeien van angst stimuleert, via acuut gereorganiseerde dopaminerge rusttoestandnetwerken is. Andere onderzoeken hebben inderdaad een acuut effect aangetoond van L-DOPA-toediening op de functionele connectiviteit in rusttoestand binnen dopaminerge neurale netwerken. Agenten die de dopaminetransmissie acuut verhogen tijdens het leerconsolidatievenster na uitsterven, en daardoor de organisatie van dopaminerge neurale netwerken acuut veranderen, zijn dus veelbelovend voor het stimuleren van de consolidatie van herinneringen aan het uitsterven van angst en het verminderen van de angstreactie.

Genetische variatie levert een primaire bijdrage aan individuele verschillen in dopamine-neurotransmissie bij aanvang. Personen met specifieke allelen in genen die coderen voor dopamine met een hoge basislijn, vertonen betere prestaties bij taken die het werkgeheugen, cognitieve controle en sociale cognitie onderzoeken. Van genetische varianten in baseline dopamine-neurotransmissie zou daarom worden verwacht dat ze de prestatiebevorderende effecten van L-DOPA moduleren, zodat van personen met een laag endogeen zou worden verwacht dat ze betere prestaties hebben bij exogeen toenemende dopamine-neurotransmissie; terwijl van personen met een hoog endogeen dopaminegehalte wordt verwacht dat de prestaties verslechteren door exogeen toenemende dopamine-neurotransmissie. Ter ondersteuning van deze hypothese heeft een recente studie een interactie gevonden tussen L-DOPA-toediening en endogene dopamine-neurotransmissie (zoals aangegeven door een polygene score gepoold over catechol-O-methyltransferase (COMT), dopaminetransporteiwit (DAT), dopamine D1-receptor ( DRD1-3)) op de motorische leerprestaties, zodat individuen met een combinatie van allelen die coderen voor een hogere baseline dopamine een zwakker leervoordeel vertoonden van L-DOPA, terwijl individuen met een combinatie van allelen die coderen voor een lagere baseline dopamine een sterker leervoordeel vertoonden van L-DOPA. Deze gegevens demonstreren de niet-lineaire relatie tussen prestaties en dopaminegehalten, wat suggereert dat elk onderzoek naar mogelijke effecten van het stimuleren van dopamine-neurotransmissie als middel om leren te stimuleren, rekening moet houden met baseline dopamine-neurotransmissie.

Over het algemeen probeert het voorgestelde project de betrokkenheid van dopamine-neurotransmissie na uitsterven en stroomafwaartse acute reorganisatie van dopaminerge neurale netwerken in rusttoestand aan te tonen als een middel om de consolidatie van generieke angstuitdoving bij volwassen vrouwen met PTSS te vergroten.