Aprimoramento da dopamina no aprendizado da extinção do medo no TEPT (1R21MH108753)

Os tratamentos atuais de última geração para transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) carecem de eficácia. Existem dois principais tratamentos psicológicos baseados em evidências para TEPT. A Exposição Prolongada (PE) é uma intervenção amplamente baseada na exposição que se mostrou eficaz na redução dos sintomas de TEPT; no entanto, a EP está associada a taxas de remissão pós-tratamento de apenas ~53-60%. A Terapia de Processamento Cognitivo (CPT) também é um tratamento psicológico amplamente estudado e eficaz para TEPT, que se concentra tanto na exposição à memória do trauma quanto em técnicas de terapia cognitiva. Tal como acontece com EP, as taxas de remissão pós-tratamento para CPT são apenas ~ 53-60%, indicando também a necessidade de melhoria na eficácia geral e consistência da resposta entre os indivíduos.

Há pesquisas emergentes demonstrando que a dopamina é crítica para a consolidação e subsequente recordação do aprendizado da extinção do medo. Um estudo recente de seres humanos adultos saudáveis ​​demonstrou que a administração oral de 150 mg de L-DOPA após o aprendizado da extinção do medo levou a uma diminuição da resposta ao medo, mesmo quando testado em um novo contexto. Além disso, este estudo também descobriu que a conectividade funcional em estado de repouso, medida aproximadamente 45 minutos após a administração de L-DOPA de aprendizado pós-extinção, entre a área tegmental ventral (VTA) e o mPFC foi correlacionada com a magnitude do recrutamento do córtex pré-frontal medial (mPFC) durante recordação do aprendizado da extinção do medo. Esta última descoberta sugere que o mecanismo pelo qual a levodopa aumenta a consolidação do aprendizado da extinção do medo é por meio de redes dopaminérgicas de estado de repouso agudamente reorganizadas. De fato, outros estudos demonstraram um efeito agudo da administração de L-DOPA na conectividade funcional do estado de repouso nas redes neurais dopaminérgicas. Assim, os agentes que aumentam a transmissão de dopamina de forma aguda durante a janela de consolidação do aprendizado pós-extinção e, assim, alteram agudamente a organização das redes neurais dopaminérgicas, mostram-se promissores para aumentar a consolidação das memórias de extinção do medo e diminuir a resposta ao medo.

A variação genética é um dos principais contribuintes para as diferenças individuais na neurotransmissão da dopamina basal. Indivíduos com alelos específicos em genes que codificam para alta dopamina basal demonstram melhor desempenho em tarefas que investigam a memória de trabalho, controle cognitivo e cognição social. Espera-se, portanto, que as variantes genéticas na neurotransmissão da dopamina de linha de base modulam os efeitos de melhoria do desempenho da L-DOPA, de modo que se espera que indivíduos com baixa endógena tenham um desempenho aumentado após o aumento exógeno da neurotransmissão da dopamina; ao passo que seria esperado que indivíduos com dopamina endógena alta tivessem desempenho deteriorado devido ao aumento exógeno da neurotransmissão de dopamina. Em apoio a esta hipótese, um estudo recente encontrou uma interação entre a administração de L-DOPA e a neurotransmissão de dopamina endógena (conforme indicado por uma pontuação poligênica agrupada em catecol-O-metiltransferase (COMT), proteína transportadora de dopamina (DAT), receptor de dopamina D1 ( DRD1-3)) no desempenho do aprendizado motor, de modo que indivíduos com uma combinação de alelos que codificam para dopamina basal mais alta demonstraram um benefício de aprendizado mais fraco da L-DOPA, enquanto indivíduos com uma combinação de alelos que codificam para dopamina basal mais baixa demonstraram um benefício de aprendizado mais forte da L-DOPA. Esses dados demonstram a relação não linear entre o desempenho e os níveis de dopamina, sugerindo que qualquer investigação dos efeitos potenciais do aumento da neurotransmissão da dopamina como um meio de aumentar o aprendizado precisa levar em conta a neurotransmissão da dopamina da linha de base.

No geral, o projeto proposto procura demonstrar o envolvimento da neurotransmissão de dopamina pós-extinção e a reorganização aguda a jusante das redes neurais dopaminérgicas em estado de repouso como um meio de aumentar a consolidação do aprendizado genérico de extinção do medo em mulheres adultas com TEPT.