Miglioramento della dopamina nell'apprendimento dell'estinzione della paura nel disturbo da stress post-traumatico (1R21MH108753)

Gli attuali trattamenti all'avanguardia per il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) mancano di efficacia. Esistono due principali trattamenti psicologici basati sull'evidenza per il disturbo da stress post-traumatico. L'esposizione prolungata (PE) è un intervento ampiamente basato sull'esposizione che è stato trovato efficace per la riduzione dei sintomi di PTSD; tuttavia, l'EP è associata a tassi di remissione post-trattamento di solo ~ 53-60%. La terapia di elaborazione cognitiva (CPT) è anche un trattamento psicologico ampiamente studiato ed efficace per il disturbo da stress post-traumatico, che si concentra sia sull'esposizione alla memoria del trauma che sulle tecniche di terapia cognitiva. Come per l'EP, i tassi di remissione post-trattamento per la CPT sono solo di circa il 53-60%, indicando così anche la necessità di migliorare l'efficacia complessiva e la coerenza della risposta tra gli individui.

Sta emergendo una ricerca che dimostra che la dopamina è fondamentale per il consolidamento e il successivo richiamo dell'apprendimento dell'estinzione della paura. Un recente studio su esseri umani adulti sani ha dimostrato che la somministrazione orale di 150 mg di L-DOPA dopo l'apprendimento dell'estinzione della paura ha portato a una diminuzione della risposta alla paura, anche se testata in un nuovo contesto. Inoltre, questo studio ha anche scoperto che la connettività funzionale allo stato di riposo, misurata ~ 45 minuti dopo l'apprendimento post-estinzione della somministrazione di L-DOPA, tra l'area tegmentale ventrale (VTA) e mPFC era correlata con l'entità del reclutamento della corteccia prefrontale mediale (mPFC) durante ricordo dell'apprendimento dell'estinzione della paura. Quest'ultima scoperta suggerisce che il meccanismo mediante il quale la L-DOPA aumenta il consolidamento dell'apprendimento dell'estinzione della paura è attraverso reti di stato di riposo dopaminergico acutamente riorganizzate. In effetti, altri studi hanno dimostrato un effetto acuto della somministrazione di L-DOPA sulla connettività funzionale allo stato di riposo all'interno delle reti neurali dopaminergiche. Pertanto, gli agenti che aumentano acutamente la trasmissione della dopamina durante la finestra di consolidamento dell'apprendimento post-estinzione, e quindi alterano in modo acuto l'organizzazione delle reti neurali dopaminergiche, mostrano la promessa di aumentare il consolidamento dei ricordi di estinzione della paura e di diminuire la risposta alla paura.

La variazione genetica è un contributore primario alle differenze individuali nella neurotrasmissione della dopamina al basale. Gli individui con alleli specifici nei geni che codificano per la dopamina di base elevata dimostrano prestazioni migliori nei compiti che sondano la memoria di lavoro, il controllo cognitivo e la cognizione sociale. Ci si aspetterebbe quindi che le varianti genetiche nella neurotrasmissione della dopamina al basale modulino gli effetti di miglioramento delle prestazioni della L-DOPA, in modo tale che gli individui con basso endogeno dovrebbero avere un aumento delle prestazioni all'aumento esogeno della neurotrasmissione della dopamina; mentre ci si aspetterebbe che gli individui con un'elevata dopamina endogena subiscano un deterioramento delle prestazioni a causa dell'aumento esogeno della neurotrasmissione della dopamina. A sostegno di questa ipotesi, uno studio recente ha trovato un'interazione tra la somministrazione di L-DOPA e la neurotrasmissione endogena della dopamina (come indicato da un punteggio poligenico raggruppato attraverso catecol-O-metiltransferasi (COMT), proteina trasportatrice della dopamina (DAT), recettore della dopamina D1 ( DRD1-3)) sulle prestazioni di apprendimento motorio, in modo tale che gli individui con una combinazione di alleli che codificano per dopamina basale più alta hanno dimostrato un beneficio di apprendimento più debole da L-DOPA, mentre gli individui con una combinazione di alleli che codificano per dopamina basale più bassa hanno dimostrato un beneficio di apprendimento più forte da L-dopa. Questi dati dimostrano la relazione non lineare tra prestazioni e livelli di dopamina, suggerendo che qualsiasi indagine sui potenziali effetti dell'aumento della neurotrasmissione della dopamina come mezzo per aumentare l'apprendimento deve tenere conto della neurotrasmissione della dopamina di base.

Nel complesso, il progetto proposto cerca di dimostrare l'impegno della neurotrasmissione della dopamina post-estinzione e la riorganizzazione acuta a valle delle reti neurali dello stato di riposo dopaminergico come mezzo per aumentare il consolidamento dell'apprendimento generico dell'estinzione della paura nelle donne adulte con PTSD.