Dopaminförbättring av rädslas utsläckningsinlärning vid PTSD (1R21MH108753)

Aktuella toppmoderna behandlingar för posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) saknar effekt. Det finns två huvudsakliga evidensbaserade psykologiska behandlingar för PTSD. Förlängd exponering (PE) är en till stor del exponeringsbaserad intervention som har visat sig vara effektiv för att minska PTSD-symtom; PE är dock förknippat med efterbehandlingsfrekvenser på endast ~53-60%. Cognitive Processing Therapy (CPT) är också en brett studerad och effektiv psykologisk behandling för PTSD, som fokuserar både på exponering för traumaminnet och kognitiv terapiteknik. Liksom med PE är efterbehandlingsremissionsfrekvenserna för CPT endast ~53-60 %, vilket också indikerar behov av förbättring av den totala effektiviteten och konsekvensen av svar mellan individer.

Det finns framväxande forskning som visar att dopamin är avgörande för konsolideringen och efterföljande återkallelse av inlärning av utrotning av rädsla. En nyligen genomförd studie av friska vuxna människor visade att oral administrering av 150 mg L-DOPA efter inlärning av rädsla utrotning ledde till minskad rädslareaktion, även när den testades i ett nytt sammanhang. Vidare fann denna studie också att funktionell anslutning i vilotillstånd, uppmätt ~45 minuter efter administrering av L-DOPA-lärande efter extinktion, mellan det ventrala tegmentala området (VTA) och mPFC var korrelerad med omfattningen av rekrytering av mediala prefrontala cortex (mPFC) under minns rädsla utrotning lärande. Detta senare fynd tyder på att mekanismen genom vilken L-DOPA ökar konsolideringen av inlärning av utrotning av rädsla är genom akut omorganiserade dopaminerga nätverk i vilotillstånd. Andra studier har faktiskt visat en akut effekt av L-DOPA-administrering på funktionell anslutning i vilotillstånd inom dopaminerga neurala nätverk. Sålunda visar medel som ökar dopaminöverföringen akut under inlärningskonsolideringsfönstret efter utsläckning, och därigenom akut förändrar organisationen av dopaminerga neurala nätverk, lovande för att öka konsolideringen av minnen för utrotning av rädsla och minska rädslareaktionen.

Genetisk variation är en primär bidragande orsak till individuella skillnader i utgångspunkten för dopaminneurotransmission. Individer med specifika alleler i gener som kodar för dopamin med hög baslinjenivå visar bättre prestanda på uppgifter som undersöker arbetsminne, kognitiv kontroll och social kognition. Genetiska varianter i baslinje dopaminneurotransmission skulle därför förväntas modulera prestationshöjande effekter av L-DOPA, så att individer med låg endogent skulle förväntas ha ökad prestanda vid exogent ökande dopaminneurotransmission; medan individer med hög endogen dopamin skulle förväntas ha försämrad prestationsförmåga från exogent ökande dopaminneurotransmission. Till stöd för denna hypotes fann en nyligen genomförd studie en interaktion mellan administrering av L-DOPA och endogen dopaminneurotransmission (vilket indikeras av en polygen poäng som sammanslagits över katekol-O-metyltransferas (COMT), dopamintransportprotein (DAT), dopamin D1-receptor ( DRD1-3)) på motorisk inlärningsprestanda, så att individer med en kombination av alleler som kodar för högre baslinjedopamin visade en svagare inlärningsfördel från L-DOPA, medan individer med en kombination av alleler som kodade för lägre baslinjedopamin visade en starkare inlärningsfördel från L-DOPA. Dessa data visar det icke-linjära sambandet mellan prestanda och dopaminnivåer, vilket tyder på att alla undersökningar av potentiella effekter av att öka dopaminneurotransmissionen som ett sätt att öka inlärningen måste ta hänsyn till dopaminneurotransmissionens baslinje.

Sammantaget syftar det föreslagna projektet till att demonstrera engagemanget av dopaminneurotransmission efter utdöende och nedströms akut omorganisation av dopaminerga nervnätverk i vilotillstånd som ett sätt att öka konsolideringen av generisk inlärning av utrotning av rädsla hos vuxna kvinnor med PTSD.