Læring om dopamin ved PTSD (1R21MH108753)

Nåværende toppmoderne behandlinger for posttraumatisk stresslidelse (PTSD) mangler effekt. Det er to hovedevidensbaserte psykologiske behandlinger for PTSD. Langvarig eksponering (PE) er en hovedsakelig eksponeringsbasert intervensjon som har vist seg å være effektiv for å redusere PTSD-symptomer; PE er imidlertid assosiert med remisjonsrater etter behandling på bare ~53-60%. Kognitiv prosesseringsterapi (CPT) er også en mye studert og effektiv psykologisk behandling for PTSD, som fokuserer både på eksponering for traumeminnet så vel som kognitive terapiteknikker. Som med PE, er remisjonsrater etter behandling for CPT bare ~53-60 %, og indikerer dermed også behov for forbedring i total effekt og konsistens i respons på tvers av individer.

Det er ny forskning som viser at dopamin er avgjørende for konsolidering og påfølgende tilbakekalling av fryktutryddelse. En fersk studie av friske voksne mennesker viste at oral administrering av 150 mg L-DOPA etter læring om fryktutryddelse førte til redusert fryktrespons, selv når den ble testet i en ny kontekst. Videre fant denne studien også at funksjonell tilkobling i hviletilstand, målt ~45 minutter etter administrasjon av L-DOPA etter ekstinksjon, mellom det ventrale tegmentale området (VTA) og mPFC var korrelert med omfanget av rekruttering av medial prefrontal cortex (mPFC) under minne om fryktutryddelse læring. Dette siste funnet antyder at mekanismen som L-DOPA øker konsolideringen av læring om fryktutryddelse med, er gjennom akutt omorganiserte dopaminerge hviletilstandsnettverk. Faktisk har andre studier vist en akutt effekt av L-DOPA-administrasjon på funksjonell tilkobling i hviletilstand i dopaminerge nevrale nettverk. Således viser midler som øker dopaminoverføringen akutt under læringskonsolideringsvinduet etter utryddelse, og derved akutt endrer organiseringen av dopaminerge nevrale nettverk, løfte for å øke konsolideringen av fryktutryddelsesminner og redusere fryktrespons.

Genetisk variasjon er en primær bidragsyter til individuelle forskjeller i baseline dopamin nevrotransmisjon. Personer med spesifikke alleler i gener som koder for høy baseline-dopamin, viser bedre ytelse på oppgaver som undersøker arbeidsminne, kognitiv kontroll og sosial kognisjon. Genetiske varianter i baseline dopamin nevrotransmisjon vil derfor forventes å modulere ytelsesforbedrende effekter av L-DOPA, slik at individer med lav endogen vil forventes å ha økt ytelse ved eksogent økende dopamin nevrotransmisjon; mens individer med høyt endogent dopamin vil forventes å ha dårligere ytelse fra eksogent økende dopaminnevrotransmisjon. Til støtte for denne hypotesen fant en nylig studie en interaksjon mellom administrasjon av L-DOPA og endogen dopaminnevrotransmisjon (som indikert av en polygen poengsum samlet over katekol-O-metyltransferase (COMT), dopamintransportprotein (DAT), dopamin D1-reseptor ( DRD1-3)) på motorisk læringsytelse, slik at individer med en kombinasjon av alleler som koder for høyere baseline dopamin viste en svakere læringsgevinst fra L-DOPA, mens individer med en kombinasjon av alleler som koder for lavere baseline dopamin viste en sterkere læringsgevinst fra L-DOPA. Disse dataene viser det ikke-lineære forholdet mellom ytelse og dopaminnivåer, noe som tyder på at enhver undersøkelse av potensielle effekter av å øke dopaminnevrotransmisjonen som et middel for å øke læringen må ta hensyn til dopaminnevrotransmisjonen i utgangspunktet.

Totalt sett søker det foreslåtte prosjektet å demonstrere engasjementet av dopaminnevrotransmisjon etter utryddelse og nedstrøms akutt reorganisering av dopaminerge nevrale nettverk i hviletilstand som et middel for å øke konsolideringen av generisk fryktutryddelseslæring hos voksne kvinner med PTSD.