Дофаминовое усиление обучения подавлению страха при посттравматическом стрессовом расстройстве (1R21MH108753)

Современные методы лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) недостаточно эффективны. Существует два основных научно обоснованных психологических метода лечения посттравматического стрессового расстройства. Продолжительное воздействие (PE) представляет собой вмешательство, основанное на значительном воздействии, которое было признано эффективным для уменьшения симптомов посттравматического стрессового расстройства; тем не менее, ПЭ связана с частотой ремиссии после лечения только ~ 53-60%. Когнитивно-процессуальная терапия (КПТ) также является широко изученным и эффективным психологическим методом лечения посттравматического стрессового расстройства, который фокусируется как на воздействии памяти о травме, так и на методах когнитивной терапии. Как и в случае с ТЭЛА, частота ремиссии после лечения для CPT составляет всего ~ 53–60%, что также указывает на необходимость улучшения общей эффективности и согласованности ответа у разных людей.

Появляются новые исследования, демонстрирующие, что дофамин имеет решающее значение для консолидации и последующего припоминания обучения подавлению страха. Недавнее исследование здоровых взрослых людей показало, что пероральное введение 150 мг L-ДОФА после обучения угашению страха приводило к снижению реакции страха, даже при тестировании в новом контексте. Кроме того, это исследование также показало, что функциональная связность в состоянии покоя, измеренная примерно через 45 минут после обучения L-ДОФА после угасания, между вентральной областью покрышки (VTA) и mPFC коррелировала с величиной рекрутирования медиальной префронтальной коры (mPFC) во время вспомнить обучение вымиранию страха. Это последнее открытие предполагает, что механизм, с помощью которого L-DOPA усиливает консолидацию обучения угашению страха, осуществляется через резко реорганизованные дофаминергические сети в состоянии покоя. Действительно, другие исследования продемонстрировали острое влияние введения L-DOPA на функциональную связность в состоянии покоя в дофаминергических нейронных сетях. Таким образом, агенты, которые резко увеличивают передачу дофамина во время окна консолидации обучения после угасания и, таким образом, резко изменяют организацию дофаминергических нейронных сетей, обещают усилить консолидацию воспоминаний об угасании страха и уменьшить реакцию страха.

Генетическая изменчивость является основным фактором индивидуальных различий в исходной нейротрансмиссии дофамина. Люди со специфическими аллелями в генах, кодирующих высокий уровень дофамина, демонстрируют лучшую производительность при выполнении задач, связанных с рабочей памятью, когнитивным контролем и социальным познанием. Таким образом, можно ожидать, что генетические варианты исходной нейротрансмиссии дофамина будут модулировать эффекты L-DOPA, повышающие работоспособность, так что люди с низким эндогенным уровнем, как ожидается, будут иметь повышенную производительность при экзогенно увеличивающейся нейротрансмиссии дофамина; в то время как у людей с высоким уровнем эндогенного дофамина можно было бы ожидать ухудшения работоспособности из-за экзогенно увеличивающейся нейротрансмиссии дофамина. В поддержку этой гипотезы недавнее исследование обнаружило взаимодействие между приемом L-ДОФА и эндогенной нейротрансмиссией дофамина (на что указывает полигенная оценка, объединенная катехол-О-метилтрансферазой (COMT), белком-переносчиком дофамина (DAT), рецептором дофамина D1). DRD1-3)) на эффективность двигательного обучения, так что люди с комбинацией аллелей, кодирующих более высокий исходный уровень дофамина, продемонстрировали более слабое преимущество в обучении от L-DOPA, тогда как люди с комбинацией аллелей, кодирующих более низкий исходный уровень дофамина, продемонстрировали более сильное преимущество в обучении. из L-ДОФА. Эти данные демонстрируют нелинейную зависимость между производительностью и уровнем дофамина, предполагая, что любое исследование потенциальных эффектов повышения нейротрансмиссии дофамина как средства повышения обучаемости должно учитывать исходную нейротрансмиссию дофамина.

В целом, предлагаемый проект направлен на то, чтобы продемонстрировать участие нейротрансмиссии дофамина после угасания и последующую острую реорганизацию дофаминергических нейронных сетей в состоянии покоя как средство повышения консолидации общего обучения угасанию страха у взрослых женщин с посттравматическим стрессовым расстройством.