Dopamiinin tehostaminen pelon sammumisen oppimiseen PTSD:ssä (1R21MH108753)

Posttraumaattisen stressihäiriön (PTSD) nykyiset huipputekniikan hoidot ovat tehottomia. PTSD:lle on olemassa kaksi pääasiallista näyttöön perustuvaa psykologista hoitoa. Prolonged Exposure (PE) on pitkälti altistumiseen perustuva toimenpide, jonka on todettu tehokkaaksi vähentämään PTSD-oireita; kuitenkin PE liittyy vain ~53-60 % hoidon jälkeiseen remissioasteeseen. Kognitiivinen käsittelyterapia (CPT) on myös laajasti tutkittu ja tehokas psykologinen hoitomuoto PTSD:lle, joka keskittyy sekä traumamuistille altistumiseen että kognitiivisiin terapiatekniikoihin. Kuten PE:n kohdalla, CPT:n hoidon jälkeiset remissiot ovat vain ~53–60 %, mikä osoittaa myös tarvetta parantaa yleistä tehokkuutta ja vasteen johdonmukaisuutta yksilöiden välillä.

Uusissa tutkimuksissa on osoitettu, että dopamiini on kriittinen tekijä pelon sukupuuttoon liittyvän oppimisen vahvistamisessa ja myöhemmässä palauttamisessa. Äskettäinen tutkimus terveillä aikuisilla ihmisillä osoitti, että 150 mg:n L-DOPA:n oraalinen antaminen pelon häviämisen oppimisen jälkeen johti pelkoreaktion vähenemiseen, vaikka sitä testattiin uudessa kontekstissa. Lisäksi tässä tutkimuksessa havaittiin myös, että lepotilan toiminnallinen yhteys, mitattuna noin 45 minuuttia sukupuuttoon kuolemisen jälkeisen L-DOPA-antamisen jälkeen, ventraalisen tegmentaalialueen (VTA) ja mPFC:n välillä korreloi mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren (mPFC) rekrytoitumisen suuruuden kanssa. pelon sammumisen oppimisen muistaminen. Tämä jälkimmäinen havainto viittaa siihen, että mekanismi, jolla L-DOPA lisää pelon sukupuuttoon liittyvän oppimisen lujittamista, tapahtuu akuutisti uudelleen organisoitujen dopaminergisten lepotilan verkostojen kautta. Itse asiassa muut tutkimukset ovat osoittaneet L-DOPA:n antamisen akuutin vaikutuksen lepotilan toiminnalliseen yhteyteen dopaminergisten hermoverkkojen sisällä. Siten aineet, jotka lisäävät dopamiinin siirtymistä akuutisti sukupuuttoon kuolemisen jälkeisen oppimiskonsolidaatioikkunan aikana ja muuttavat siten akuutisti dopaminergisten hermoverkkojen organisaatiota, osoittavat lupauksia lisätä pelon sukupuuttoon liittyvien muistojen konsolidointia ja vähentää pelkoreagointia.

Geneettinen vaihtelu on ensisijainen tekijä yksilöllisissä eroissa dopamiinin neurotransmissiossa. Yksilöt, joilla on spesifisiä alleeleja korkeaa perustason dopamiinia koodaavissa geeneissä, osoittavat parempaa suorituskykyä työmuistia, kognitiivista kontrollia ja sosiaalista kognitiota tutkivissa tehtävissä. Geneettisten muunnelmien perustason dopamiinin neurotransmissiossa oletetaan siksi moduloivan L-DOPA:n suorituskykyä parantavia vaikutuksia siten, että yksilöillä, joilla on alhainen endogeenisuus, odotetaan parantuneen suorituskyvyn, kun dopamiinin neurotransmissio lisääntyy eksogeenisesti; kun taas yksilöiden, joilla on korkea endogeeninen dopamiini, suorituskyvyn odotetaan heikkenevän, jos dopamiinin neurotransmissio lisääntyy eksogeenisesti. Tämän hypoteesin tueksi hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin vuorovaikutus L-DOPA:n antamisen ja endogeenisen dopamiinin neurotransmission välillä (kuten katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT), dopamiinin kuljettajaproteiinin (DAT) ja dopamiini D1 -reseptorin välillä on yhdistetty polygeeninen pistemäärä. DRD1-3)) motorisen oppimisen suorituskyvyn suhteen siten, että henkilöt, joilla oli korkeampaa perustason dopamiinia koodaavien alleelien yhdistelmä, osoittivat heikompaa oppimishyötyä L-DOPAsta, kun taas henkilöt, joilla oli alempaa perustason dopamiinia koodaavien alleelien yhdistelmä, osoittivat vahvempaa oppimishyötyä. L-DOPAsta. Nämä tiedot osoittavat suorituskyvyn ja dopamiinitasojen välisen epälineaarisen suhteen, mikä viittaa siihen, että kaikissa dopamiinin hermovälityksen tehostamisen mahdollisten vaikutusten tutkimuksessa oppimisen tehostamiseksi on otettava huomioon dopamiinin neurotransmissio.

Kaiken kaikkiaan ehdotetulla hankkeella pyritään osoittamaan sukupuuttoon jälkeisen dopamiinin neurotransmission sitoutuminen ja dopaminergisten lepotilan hermoverkkojen akuutti uudelleenorganisointi keinona lisätä yleisen pelon sukupuuttoon liittyvän oppimisen vahvistamista aikuisilla naisilla, joilla on PTSD.