Dopamina wzmacniająca naukę wygaszania strachu w PTSD (1R21MH108753)

Obecne najnowocześniejsze metody leczenia zespołu stresu pourazowego (PTSD) nie są skuteczne. Istnieją dwa główne, oparte na dowodach, psychologiczne metody leczenia PTSD. Długotrwała ekspozycja (PE) to interwencja oparta w dużej mierze na ekspozycji, która okazała się skuteczna w zmniejszaniu objawów PTSD; jednak PE wiąże się z odsetkiem remisji po leczeniu wynoszącym zaledwie ~ 53-60%. Terapia przetwarzania poznawczego (CPT) jest również szeroko badaną i skuteczną psychologiczną terapią PTSD, która koncentruje się zarówno na ekspozycji na pamięć traumy, jak i technikach terapii poznawczej. Podobnie jak w przypadku PE, wskaźniki remisji po leczeniu CPT wynoszą zaledwie ~53-60%, co również wskazuje na potrzebę poprawy ogólnej skuteczności i spójności odpowiedzi u poszczególnych osób.

Pojawiają się badania wykazujące, że dopamina ma kluczowe znaczenie dla konsolidacji i późniejszego przypominania sobie uczenia się wygaszania strachu. Niedawne badanie przeprowadzone na zdrowych, dorosłych ludziach wykazało, że doustne podanie 150 mg L-DOPA po nauczeniu się wygaszania strachu doprowadziło do zmniejszenia reakcji na strach, nawet w przypadku testowania w nowym kontekście. Co więcej, badanie to wykazało również, że łączność funkcjonalna w stanie spoczynku, mierzona ~ 45 minut po podaniu L-DOPA po uczeniu się po wyginięciu, między brzusznym obszarem nakrywkowym (VTA) a mPFC była skorelowana z wielkością przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) rekrutacja podczas przypomnienie nauki o wygaszaniu strachu. To ostatnie odkrycie sugeruje, że mechanizm, dzięki któremu L-DOPA zwiększa konsolidację uczenia się wygaszania strachu, odbywa się poprzez ostro zreorganizowane dopaminergiczne sieci stanu spoczynku. Rzeczywiście, inne badania wykazały ostry wpływ podawania L-DOPA na funkcjonalną łączność w stanie spoczynku w dopaminergicznych sieciach neuronowych. Zatem czynniki, które gwałtownie zwiększają transmisję dopaminy podczas okna konsolidacji uczenia się po wyginięciu, a tym samym gwałtownie zmieniając organizację dopaminergicznych sieci neuronowych, obiecują zwiększenie konsolidacji wspomnień wymierania strachu i zmniejszenie reakcji na strach.

Zmienność genetyczna jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do indywidualnych różnic w wyjściowym neuroprzekaźnictwie dopaminy. Osoby ze specyficznymi allelami w genach kodujących dopaminę o wysokim poziomie wyjściowym wykazują lepszą wydajność w zadaniach sprawdzających pamięć roboczą, kontrolę poznawczą i poznanie społeczne. Oczekuje się zatem, że warianty genetyczne w wyjściowej neurotransmisji dopaminy będą modulować zwiększające wydajność działanie L-DOPA, tak że oczekuje się, że osoby z niskim endogennym przekaźnictwem będą miały zwiększoną wydajność po egzogennym zwiększeniu neuroprzekaźnictwa dopaminy; mając na uwadze, że oczekuje się, że osoby z wysoką endogenną dopaminą będą miały pogorszenie wydajności w wyniku egzogennego zwiększenia neuroprzekaźnictwa dopaminy. Na poparcie tej hipotezy, niedawne badanie wykazało interakcję między podawaniem L-DOPA a endogenną neurotransmisją dopaminy (na co wskazuje poligeniczny wynik zsumowany dla katecholo-O-metylotransferazy (COMT), białka transportera dopaminy (DAT), receptora dopaminy D1 ( DRD1-3)) na wyniki uczenia się motorycznego, tak że osoby z kombinacją alleli kodujących wyższą wyjściową dopaminę wykazywały słabszą korzyść w nauce z L-DOPA, podczas gdy osoby z kombinacją alleli kodujących niższą wyjściową dopaminę wykazywały silniejszą korzyść w nauce z L-DOPA. Dane te pokazują nieliniową zależność między wydajnością a poziomami dopaminy, co sugeruje, że każde badanie potencjalnych skutków zwiększenia neuroprzekaźnictwa dopaminy jako sposobu na zwiększenie uczenia się musi uwzględniać wyjściową neuroprzekaźnictwo dopaminy.

Ogólnie rzecz biorąc, proponowany projekt ma na celu zademonstrowanie zaangażowania neurotransmisji dopaminy po wyginięciu i późniejszej ostrej reorganizacji dopaminergicznych sieci neuronowych w stanie spoczynku jako sposobu na zwiększenie konsolidacji ogólnego uczenia się wygaszania strachu u dorosłych kobiet z zespołem stresu pourazowego.