Dopamin-Verstärkung des Angstauslöschungslernens bei PTBS (1R21MH108753)

Derzeitige hochmoderne Behandlungen für posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD) sind nicht wirksam. Es gibt zwei wichtige evidenzbasierte psychologische Behandlungen für PTBS. Prolongierte Exposition (PE) ist eine weitgehend auf Exposition basierende Intervention, die sich als wirksam zur Verringerung von PTBS-Symptomen erwiesen hat; PE ist jedoch mit Remissionsraten nach der Behandlung von nur ~53-60% verbunden. Die kognitive Verarbeitungstherapie (CPT) ist auch eine weithin untersuchte und wirksame psychologische Behandlung für PTBS, die sich sowohl auf die Exposition gegenüber dem Traumagedächtnis als auch auf kognitive Therapietechniken konzentriert. Wie bei PE betragen die Remissionsraten nach der Behandlung für CPT nur ~53-60 %, was ebenfalls auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Gesamtwirksamkeit und der Einheitlichkeit des Ansprechens bei den einzelnen Personen hinweist.

Es gibt neue Forschungsergebnisse, die zeigen, dass Dopamin entscheidend für die Konsolidierung und den anschließenden Abruf des Lernens der Angstlöschung ist. Eine kürzlich durchgeführte Studie an gesunden erwachsenen Menschen zeigte, dass die orale Verabreichung von 150 mg L-DOPA nach dem Erlernen der Angstlöschung zu einer verminderten Angstreaktion führte, selbst wenn sie in einem neuen Kontext getestet wurde. Darüber hinaus fand diese Studie auch heraus, dass die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand, gemessen ~ 45 Minuten nach der L-DOPA-Verabreichung nach dem Aussterben, zwischen dem ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und dem mPFC mit dem Ausmaß der Rekrutierung des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) korrelierte während Rückruf des Angstauslöschungslernens. Dieser letztgenannte Befund deutet darauf hin, dass der Mechanismus, durch den L-DOPA die Konsolidierung des Angstauslöschungslernens fördert, durch akut reorganisierte dopaminerge Ruhezustandsnetzwerke erfolgt. In der Tat haben andere Studien eine akute Wirkung der L-DOPA-Verabreichung auf die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand innerhalb dopaminerger neuronaler Netzwerke gezeigt. Daher sind Wirkstoffe, die die Dopaminübertragung während des Lernkonsolidierungsfensters nach dem Aussterben akut erhöhen und dadurch die Organisation dopaminerger neuronaler Netzwerke akut verändern, vielversprechend, um die Konsolidierung von Angstauslöschungserinnerungen zu fördern und die Angstreaktion zu verringern.

Die genetische Variation trägt in erster Linie zu individuellen Unterschieden in der Dopamin-Neurotransmission zu Studienbeginn bei. Personen mit spezifischen Allelen in Genen, die für einen hohen Dopamin-Basiswert kodieren, zeigen eine bessere Leistung bei Aufgaben, die das Arbeitsgedächtnis, die kognitive Kontrolle und die soziale Kognition untersuchen. Von genetischen Varianten in der Dopamin-Neurotransmission der Grundlinie würde daher erwartet, dass sie die leistungssteigernden Wirkungen von L-DOPA modulieren, so dass erwartet werden würde, dass Personen mit niedriger endogener Dopamin-Neurotransmission eine gesteigerte Leistung bei exogener Erhöhung der Dopamin-Neurotransmission aufweisen; wohingegen bei Personen mit hohem endogenem Dopamin eine Leistungsverschlechterung durch exogen zunehmende Dopamin-Neurotransmission zu erwarten wäre. Zur Unterstützung dieser Hypothese fand eine kürzlich durchgeführte Studie eine Wechselwirkung zwischen der Verabreichung von L-DOPA und der endogenen Dopamin-Neurotransmission (wie durch einen polygenen Score angezeigt, der über Catechol-O-Methyltransferase (COMT), Dopamin-Transporterprotein (DAT), Dopamin-D1-Rezeptor ( DRD1-3)) auf die motorische Lernleistung, so dass Personen mit einer Kombination von Allelen, die für einen höheren Ausgangswert von Dopamin codieren, einen schwächeren Lernvorteil von L-DOPA zeigten, während Personen mit einer Kombination von Allelen, die für einen niedrigeren Ausgangswert von Dopamin codierten, einen stärkeren Lernvorteil zeigten von L-DOPA. Diese Daten demonstrieren die nichtlineare Beziehung zwischen Leistung und Dopaminspiegeln, was darauf hindeutet, dass jede Untersuchung möglicher Wirkungen der Steigerung der Dopamin-Neurotransmission als Mittel zur Steigerung des Lernens die Grundlinie der Dopamin-Neurotransmission berücksichtigen muss.

Insgesamt zielt das vorgeschlagene Projekt darauf ab, die Beteiligung der Dopamin-Neurotransmission nach dem Aussterben und die nachgelagerte akute Reorganisation dopaminerger neuronaler Netzwerke im Ruhezustand als Mittel zur zunehmenden Konsolidierung des generischen Auslöschungslernens von Angst bei erwachsenen Frauen mit PTBS zu demonstrieren.