Alotransplantace dělohy pomocí děložních štěpů z mozkově mrtvých dárců (ATU)

Odhaduje se, že 1 z 500 žen v reprodukčním věku má vrozenou nebo získanou neplodnost děložního faktoru (UFI).

Řešením pro takové pacienty, kteří chtějí mít dítě, je buď adopce, nebo využití náhradního. Ten je ve Francii nezákonný. Transplantace dělohy (UT) by mohla být prospěšnou lékařskou alternativou.

Za posledních 13 let bylo provedeno asi 30 experimentálních studií na hlodavcích, králících, prasatech, ovcích a opicích. Ukázali, že TU je proveditelná, s řadou porodů dosažených po autotransplantaci dělohy, syngenní transplantaci a alotransplantaci. Pokusy na zvířatech však nejsou schopny poskytnout definitivní odpověď na otázku proveditelnosti UT u žen kvůli specifickým vlastnostem každého druhu a nižší míře kontroly imunosuprese a technik in vitro fertilizace u zvířat. Informace z pokusů na zvířatech a současné poznatky o imunosupresi u žen, založené na experimentech s transplantací jiných pevných orgánů, tedy vysvětlují ochotu podstoupit krok klinické UT. Nedávné údaje o lidech a prvních porodech po UT získané švédským týmem uklidňují a potvrzují proveditelnost postupu. Údaje shromážděné za 50 let těhotenství u pacientek, které podstoupily transplantaci ledvin, jater nebo srdce, jsou uklidňující, přičemž bylo zaznamenáno více než 20 000 porodů a doporučení pro začátek těhotenství, sledování pacientek a zacházení s imunosupresivy (ISD) jsou v současnosti relativně dobře zavedené.

Ve srovnání s jinými transplantacemi solidních orgánů je UT především dočasná (štěp bude odstraněn po narození dítěte nebo v případě bezpečnostních problémů) a doba expozice imunosupresivům je tak zkrácena.

Náš tým má uznávané zkušenosti v oblasti zachování ženské plodnosti a štěpování vaječníků. Práce započaté na zvířatech na konci 90. let vedly ve Francii k prvním těhotenstvím po autoštěpu vaječníků v roce 2010. Pokud jde o štěpování dělohy, výzkumníci publikovali práci o alotransplantaci dělohy zahrnující ovce a hodnocení štěpu pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Klinicky výzkumník začal prací na mrtvolách a v letech 2012-2013 provedl studii, kterou podpořila Francouzská biomedicínská agentura (Agence de la biomédecine), o proveditelnosti odběru dělohy jako součásti multiorgánového odběru (MOR). postup. V této předběžné klinické studii byli vyšetřovatelé schopni prokázat, že techniku ​​odběru dělohy u dárců s mozkovou smrtí lze reprodukovat. Přijetí odběru příbuznými pacienta s mozkovou smrtí bylo dobré (žádné odmítnutí).

V předkládaném protokolu výzkumníci navrhují pilotní studii UT u žen s štěpy od dárců s mozkovou smrtí.

U lidí lze UT předpokládat pomocí štěpů od žijících nebo zemřelých dárců. V Turecku byla UT s dárcem s mrtvým mozkem, provedená v roce 2011, první, která dosáhla těhotenství. Toto těhotenství bylo bohužel neprogresivní. Ve Švédsku provedl tým prof. Brannströma v letech 2012 a 2013 devět UT s žijícími dárci. Jedna dárkyně utrpěla uterovaginální píštěl, což potvrzuje potenciální chirurgické riziko takového zákroku pro žijící dárkyně. Naopak u příjemců byla úspěšnost UT po šesti měsících 78 % (z devíti provedených transplantací sedm úspěšných transplantací s menstruací v prvních šesti měsících).

Na rozdíl od švédského týmu vyšetřovatelé plánují použít štěpy od dárců s mrtvými mozky, aby se vyhnuli potenciálním chirurgickým rizikům u živých dárců. Podle francouzské biomedicínské agentury je navíc ve Francii každý rok kolem 220 dárců mladších 50 let s mozkovou smrtí.

Příjemci budou vybráni podle kritérií pro zařazení. Budou požádáni, aby slíbili, že budou žít v blízkosti univerzitní nemocnice v Limoges během 3 měsíců po transplantaci dělohy. Zařazení bude potvrzeno, pokud není přítomno žádné z primárních, sekundárních nebo terciárních vylučovacích kritérií a pokud bude alespoň 10 embryí získáno pomocí IVF provedeného ve Fakultní nemocnici v Limoges. Poté budou pacienti zapsáni na transplantační čekací listinu. Vzhledem k tomu, že cílem projektu je provést osm UT, může být každá pacientka, která podepsala formulář souhlasu, nahrazena, pokud je sekundárně vyloučena nebo si přeje ze studie odstoupit.

Odběry dělohy bude provádět chirurgický tým Fakultní nemocnice v Limoges ve čtyřech odběrových centrech ve středozápadní části Francie.

Transplantaci dělohy provedou ve Fakultní nemocnici v Limoges týmy cévní a gynekologické chirurgie. Pacientky pak budou společně sledovat týmy gynekologie, transplantace ledvin a psychiatrické týmy. Imunosupresivní léčba bude zahrnovat indukci (anti-CD25 protilátky), takrolimus, antimetabolity (mykofenolát mofetil následovaný azathioprinem před a během těhotenství) a úvodní kortikoterapii. Štěp bude monitorován zobrazením (MRI, ultrazvuk), biopsií děložního čípku a terapeutickým monitorováním léků. O zamítnutí bude rozhodnuto podle kritérií Johannessona.

Úspěšnost transplantace bude potvrzena výskytem menstruace během prvního roku.

V úspěšných případech budou transfery embryí zahájeny ve druhém roce transplantace. Pokud nedojde k úspěšnému otěhotnění, pokusy o přenos budou pokračovat každý měsíc, dokud nezůstanou žádná dostupná embrya, a to maximálně po dobu 18 měsíců. S embryi, která nebyla použita, bude nakládáno v souladu s francouzským zákonem o bioetice. Pacientka bude po celou dobu těhotenství pečlivě multidisciplinárně sledována. Porod bude probíhat císařským řezem. Štěp bude explantován ihned po císařském řezu, pokud je to možné, nebo 2 měsíce po porodu.

Pokud UT selže (žádná menstruace do jednoho roku), bude štěp explantován. Štěp bude také explantován v následujících situacích: děložní nekróza, kortikorezistentní rejekce, závažné nežádoucí účinky imunosupresivních léků, závažné infekční komplikace, hemoragické komplikace, absence progresivního těhotenství po maximálně 18 měsících pokusů o přenos embrya, odloučení páru.

Děti dostanou kontrolu od dětského lékaře v souladu s běžnou praxí. Všechny živé atenuované vakcíny budou kontraindikovány v prvních šesti měsících po narození.