Alotransplantes uterinos usando enxertos uterinos de doadoras com morte cerebral (ATU)

Estima-se que 1 em cada 500 mulheres em idade reprodutiva tenha infertilidade congênita ou adquirida do fator uterino (UFI).

A solução para esses pacientes que desejam ter um filho é adotar ou usar uma barriga de aluguel. Este último é ilegal na França. O transplante uterino (UT) pode ser uma alternativa médica benéfica.

Nos últimos 13 anos, cerca de 30 estudos experimentais foram realizados em roedores, coelhos, porcos, ovelhas e macacos. Eles mostraram que a TU é viável, com um número de nascimentos alcançados após autotransplante de útero, transplante singênico e alotransplante. No entanto, experimentos em animais não são capazes de fornecer uma resposta definitiva à questão da viabilidade da UT em mulheres devido às características específicas de cada espécie e ao menor grau de controle da imunossupressão e das técnicas de fertilização in vitro em animais. Assim, as informações de experimentos com animais e o conhecimento atual sobre imunossupressão em mulheres, baseado em experimentos em outros transplantes de órgãos sólidos, explicam a vontade de dar o passo de submeter-se à UT clínica. Os dados humanos recentes e os primeiros nascimentos após UT obtidos por uma equipe sueca são tranquilizadores e confirmam a viabilidade do procedimento. Os dados recolhidos ao longo de 50 anos de gravidez em doentes transplantadas de rim, fígado ou coração são tranquilizadores, registando-se mais de 20.000 nascimentos e as recomendações para o início da gravidez, acompanhamento das doentes e manuseamento de imunossupressores (ISD) são atualmente relativamente bem estabelecido.

Comparado a outros transplantes de órgãos sólidos, o UT tem a particularidade de ser temporário (o enxerto será retirado assim que a criança nascer ou por questão de segurança) e, assim, o período de exposição aos imunossupressores é reduzido.

Nossa equipe tem reconhecida experiência na área de preservação da fertilidade feminina e enxerto ovariano. O trabalho iniciado em animais no final da década de 1990 levou às primeiras gestações na França após um autoenxerto ovariano em 2010. Em relação ao enxerto de útero, os pesquisadores publicaram trabalhos sobre alotransplante uterino envolvendo ovelhas e a avaliação do enxerto por ressonância magnética (MRI). Clinicamente, o investigador começou por trabalhar em cadáveres e realizou um estudo em 2012-2013, apoiado pela Agência Biomédica Francesa (Agence de la biomédecine), sobre a viabilidade da recuperação do útero como parte de uma recuperação de múltiplos órgãos (MOR). procedimento. Neste estudo clínico preliminar, os pesquisadores puderam mostrar que a técnica de retirada do útero em doadoras em morte encefálica pode ser reproduzida. A aceitação da recuperação pelos familiares do paciente em morte encefálica foi boa (sem recusa).

No presente protocolo, os investigadores propõem um estudo piloto de UT em mulheres com enxertos de doadoras em morte cerebral.

Em humanos, a UT pode ser considerada com enxertos de doadores vivos ou falecidos. Na Turquia, um UT com um doador em morte cerebral, realizado em 2011, foi o primeiro a conseguir uma gravidez. Esta gravidez foi, infelizmente, não progressiva. Na Suécia, a equipe do Prof. Brannström realizou nove UTs em 2012 e 2013 com doadores vivos. Um doador sofreu uma fístula útero-vaginal, confirmando assim o risco cirúrgico potencial de tal procedimento para doadores vivos. Por outro lado, para os receptores, a taxa de sucesso do UT após seis meses foi de 78% (sete transplantes bem-sucedidos, com período menstrual ocorrendo nos primeiros seis meses, dos nove transplantes realizados).

Ao contrário da equipe sueca, os pesquisadores planejam usar enxertos de doadores em morte cerebral para evitar os riscos cirúrgicos potenciais com doadores vivos. Além disso, de acordo com a Agência Biomédica Francesa, há cerca de 220 doadoras com morte cerebral abaixo de 50 anos a cada ano na França.

Os destinatários serão selecionados de acordo com os critérios de inclusão. Eles serão solicitados a prometer morar perto do Hospital Universitário de Limoges durante os 3 meses após o transplante de útero. A inclusão será confirmada se nenhum dos critérios de exclusão primários, secundários ou terciários estiver presente e se pelo menos 10 embriões forem obtidos por fertilização in vitro realizada no Hospital Universitário de Limoges. Os pacientes serão então inscritos em uma lista de espera para transplante. Como o objetivo do projeto é realizar oito UTs, qualquer paciente que tenha assinado o termo de consentimento pode ser substituída caso seja excluída secundariamente ou deseje desistir do estudo.

As extrações uterinas serão realizadas pela equipe cirúrgica do Hospital Universitário de Limoges em quatro centros de extração na região centro-oeste da França.

O transplante uterino será realizado no Hospital Universitário de Limoges pelas equipes de cirurgia vascular e ginecológica. Os pacientes serão então acompanhados conjuntamente pelas equipes de ginecologia, transplante renal e psiquiatria. O tratamento imunossupressor incluirá uma indução (anticorpos anti-CD25), tacrolimus, antimetabolitos (micofenolato de mofetil seguido de azatioprina antes e durante a gravidez) e uma corticoterapia inicial. O enxerto será monitorado por exames de imagem (ressonância magnética, ultrassom), biópsia do colo do útero e monitoramento de drogas terapêuticas. A rejeição será determinada de acordo com os critérios de Johannesson.

O sucesso do transplante será confirmado pela ocorrência de um período menstrual durante o primeiro ano.

Em casos de sucesso, as transferências de embriões começarão no segundo ano do transplante. Na ausência de uma gravidez bem-sucedida, as tentativas de transferência continuarão a cada mês até que não haja mais embriões disponíveis e por um período máximo de 18 meses. Os embriões não utilizados serão geridos de acordo com a lei francesa de bioética. A paciente receberá acompanhamento multidisciplinar de perto durante toda a gravidez. O parto será feito por cesariana. O enxerto será explantado imediatamente após a cesariana, quando possível, ou 2 meses após o parto.

Se o UT falhar (sem menstruação em um ano), o enxerto será explantado. O enxerto também será explantado nas seguintes situações: necrose uterina, rejeição corticorresistente, efeitos adversos graves atribuíveis a drogas imunossupressoras, complicações infecciosas graves, complicações hemorrágicas, ausência de gravidez progressiva após um período máximo de 18 meses de tentativas de transferência de embriões, separação do casal.

As crianças receberão acompanhamento de um pediatra de acordo com a prática comum. Todas as vacinas vivas atenuadas serão contraindicadas nos primeiros seis meses após o nascimento.