Allotrapianti uterini con innesti uterini da donatrici cerebralmente morte (ATU)

Si stima che 1 donna su 500 in età riproduttiva soffra di infertilità congenita o acquisita da fattore uterino (UFI).

La soluzione per tali pazienti che desiderano avere un figlio è adottare o utilizzare un surrogato. Quest'ultimo è illegale in Francia. Il trapianto uterino (UT) potrebbe essere una valida alternativa medica.

Negli ultimi 13 anni sono stati condotti circa 30 studi sperimentali su roditori, conigli, maiali, pecore e scimmie. Hanno dimostrato che la TU è fattibile, con un numero di nascite ottenute dopo l'autotrapianto dell'utero, il trapianto singenico e l'allotrapianto. Tuttavia, gli esperimenti sugli animali non sono in grado di fornire una risposta definitiva alla questione della fattibilità di UT nelle donne a causa delle caratteristiche specifiche di ciascuna specie e di un minor grado di controllo delle tecniche di immunosoppressione e fecondazione in vitro negli animali. Pertanto, le informazioni provenienti da esperimenti su animali e le attuali conoscenze sull'immunosoppressione nelle donne, basate su esperimenti in altri trapianti di organi solidi, spiegano la volontà di fare il passo per sottoporsi a UT clinica. I recenti dati sull'uomo e le prime nascite dopo UT ottenuti da un team svedese sono rassicuranti e confermano la fattibilità della procedura. I dati raccolti in oltre 50 anni di gravidanze in pazienti che hanno ricevuto trapianti di rene, fegato o cuore sono rassicuranti, con oltre 20.000 nascite registrate e le raccomandazioni per l'inizio della gravidanza, il follow-up della paziente e la gestione dei farmaci immunosoppressori (ISD) sono attualmente relativamente ben consolidato.

Rispetto ad altri trapianti di organi solidi, l'UT è particolare in quanto temporaneo (l'innesto verrà rimosso una volta nato il bambino o in caso di problemi di sicurezza) e il periodo di esposizione agli immunosoppressori è quindi ridotto.

Il nostro team ha una riconosciuta esperienza nel campo della conservazione della fertilità femminile e dell'innesto ovarico. Il lavoro iniziato sugli animali alla fine degli anni '90 ha portato alle prime gravidanze in Francia dopo un autoinnesto ovarico nel 2010. Per quanto riguarda l'innesto dell'utero, i ricercatori hanno pubblicato un lavoro sull'allotrapianto uterino che coinvolge le pecore e la valutazione dell'innesto mediante risonanza magnetica (MRI). Clinicamente, il ricercatore ha iniziato lavorando sui cadaveri e ha condotto uno studio nel 2012-2013, sostenuto dall'Agenzia biomedica francese (Agence de la biomédecine), sulla fattibilità del recupero dell'utero come parte di un recupero multiorgano (MOR) procedura. In questo studio clinico preliminare, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che la tecnica di recupero dell'utero nelle donatrici cerebralmente morte può essere riprodotta. L'accettazione del recupero da parte dei parenti del paziente cerebralmente morto è stata buona (nessun rifiuto).

Nel presente protocollo, i ricercatori propongono uno studio pilota sull'UT nelle donne con innesti da donatrici cerebrali morte.

Negli esseri umani, l'UT può essere previsto con innesti da donatori viventi o deceduti. In Turchia, un UT con donatore cerebralmente morto, eseguito nel 2011, è stato il primo a ottenere una gravidanza. Questa gravidanza è stata, purtroppo, non progressiva. In Svezia, il team del Prof. Brannström ha eseguito nove UT nel 2012 e nel 2013 con donatori viventi. Una donatrice ha subito una fistola utero-vaginale, a conferma del potenziale rischio chirurgico di tale procedura per i donatori viventi. Viceversa, per le riceventi, il tasso di successo di UT dopo sei mesi è stato del 78% (sette trapianti riusciti, con mestruazioni verificatesi nei primi sei mesi, su nove trapianti eseguiti).

A differenza del team svedese, i ricercatori stanno pianificando di utilizzare innesti da donatori cerebralmente morti per evitare i potenziali rischi chirurgici con donatori vivi. Inoltre, secondo l'Agenzia biomedica francese, ogni anno in Francia ci sono circa 220 donne donatrici cerebralmente morte sotto i 50 anni.

I destinatari saranno selezionati in base ai criteri di inclusione. Verrà chiesto loro di promettere di vivere vicino all'ospedale universitario di Limoges durante i 3 mesi successivi al trapianto di utero. L'inclusione sarà confermata se nessuno dei criteri di esclusione primaria, secondaria o terziaria è presente e se almeno 10 embrioni sono ottenuti tramite fecondazione in vitro condotta presso l'ospedale universitario di Limoges. I pazienti verranno quindi registrati in una lista d'attesa per il trapianto. Poiché lo scopo del progetto è quello di eseguire otto UT, qualsiasi paziente che abbia firmato il modulo di consenso può essere sostituita se è secondariamente esclusa o desidera ritirarsi dallo studio.

I prelievi uterini saranno eseguiti dall'équipe chirurgica dell'ospedale universitario di Limoges in quattro centri di prelievo nella parte centro-occidentale della Francia.

Il trapianto uterino sarà eseguito presso l'ospedale universitario di Limoges dalle équipe di chirurgia vascolare e ginecologica. I pazienti saranno poi monitorati congiuntamente dalle équipe di ginecologia, trapianto renale e psichiatria. Il trattamento immunosoppressivo includerà un'induzione (anticorpi anti-CD25), tacrolimus, antimetaboliti (micofenolato mofetile seguito da azatioprina prima e durante la gravidanza) e una corticoterapia iniziale. L'innesto sarà monitorato mediante imaging (MRI, ultrasuoni), biopsia della cervice e monitoraggio terapeutico del farmaco. Il rifiuto sarà determinato secondo i criteri di Johannesson.

Il successo del trapianto sarà confermato dal verificarsi di un periodo mestruale durante il primo anno.

In casi di successo, i trasferimenti di embrioni inizieranno il secondo anno di trapianto. In assenza di una gravidanza riuscita, i tentativi di trasferimento continueranno ogni mese fino all'esaurimento degli embrioni disponibili e per un periodo massimo di 18 mesi. Gli embrioni non utilizzati saranno gestiti secondo la legge francese sulla bioetica. La paziente riceverà un attento follow-up multidisciplinare per tutta la gravidanza. Il parto avverrà con taglio cesareo. L'innesto verrà espiantato immediatamente dopo il taglio cesareo quando possibile o 2 mesi dopo il parto.

Se l'UT fallisce (nessun periodo mestruale in un anno), l'innesto verrà espiantato. L'innesto verrà espiantato anche nelle seguenti situazioni: necrosi uterina, rigetto corticoresistente, gravi effetti avversi attribuibili a farmaci immunosoppressori, gravi complicanze infettive, complicanze emorragiche, assenza di una gravidanza progressiva dopo un periodo massimo di 18 mesi di tentativi di trasferimento embrionale, separazione della coppia.

I bambini riceveranno il follow-up da un pediatra secondo la pratica comune. Tutti i vaccini vivi attenuati saranno controindicati nei primi sei mesi successivi alla nascita.