Alotrasplantes uterinos utilizando injertos uterinos de donantes femeninas con muerte cerebral (ATU)

Se estima que 1 de cada 500 mujeres en edad reproductiva tiene infertilidad por factor uterino (UFI) congénita o adquirida.

La solución para estos pacientes que desean tener un hijo es adoptar o utilizar un sustituto. Este último es ilegal en Francia. El trasplante uterino (UT) podría ser una alternativa médica beneficiosa.

Durante los últimos 13 años, se han realizado unos 30 estudios experimentales en roedores, conejos, cerdos, ovejas y monos. Han demostrado que la TU es factible, con una serie de nacimientos logrados después del autotrasplante de útero, el trasplante singénico y el alotrasplante. Sin embargo, la experimentación con animales no es capaz de dar una respuesta definitiva a la cuestión de la viabilidad de la UT en mujeres debido a las características específicas de cada especie y al menor grado de control de la inmunosupresión y de las técnicas de fecundación in vitro en los animales. Así, la información de la experimentación con animales y el conocimiento actual sobre inmunosupresión en mujeres, basado en experimentos en trasplante de otros órganos sólidos, explican la disposición a dar el paso de someterse a una UT clínica. Los datos humanos recientes y los primeros nacimientos después de UT obtenidos por un equipo sueco son tranquilizadores y confirmaron la viabilidad del procedimiento. Los datos recogidos a lo largo de 50 años de embarazos en pacientes trasplantadas de riñón, hígado o corazón son tranquilizadores, con más de 20.000 nacimientos registrados y las recomendaciones para el inicio del embarazo, seguimiento de la paciente y manejo de fármacos inmunosupresores (DSI) actualmente son relativamente bien establecido.

En comparación con otros trasplantes de órganos sólidos, la UT tiene la particularidad de ser temporal (el injerto se retirará una vez nacido el niño o por cuestiones de seguridad) y, por lo tanto, se reduce el período de exposición a inmunosupresores.

Nuestro equipo tiene reconocida experiencia en el campo de la preservación de la fertilidad femenina y el injerto de ovario. El trabajo iniciado en animales a finales de la década de 1990 condujo a los primeros embarazos en Francia tras un autoinjerto de ovario en 2010. Con respecto al injerto de útero, los investigadores han publicado trabajos sobre el alotrasplante uterino en ovejas y la evaluación del injerto mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). Clínicamente, el investigador comenzó trabajando en cadáveres y realizó un estudio en 2012-2013, que contó con el apoyo de la Agencia Biomédica Francesa (Agence de la biomédecine), sobre la viabilidad de la recuperación del útero como parte de una recuperación multiorgánica (MOR) procedimiento. En este estudio clínico preliminar, los investigadores pudieron demostrar que la técnica de recuperación del útero en donantes con muerte cerebral se puede reproducir. La aceptación de la recuperación por parte de los familiares del paciente con muerte cerebral fue buena (ninguna negativa).

En el presente protocolo, los investigadores proponen un estudio piloto de UT en mujeres con injertos de donantes mujeres con muerte cerebral.

En humanos, la UT se puede considerar con injertos de donantes vivos o fallecidos. En Turquía, una UT con donante en muerte encefálica, realizada en 2011, fue la primera en conseguir un embarazo. Este embarazo fue, desafortunadamente, no progresivo. En Suecia, el equipo del Prof. Brannström realizó nueve UT en 2012 y 2013 con donantes vivos. Una donante sufrió una fístula útero-vaginal, lo que confirma el riesgo quirúrgico potencial de dicho procedimiento para las donantes vivas. Por el contrario, para los receptores, la tasa de éxito de la UT a los seis meses fue del 78% (siete trasplantes exitosos, con menstruación en los primeros seis meses, de los nueve trasplantes realizados).

A diferencia del equipo sueco, los investigadores planean usar injertos de donantes con muerte cerebral para evitar los posibles riesgos quirúrgicos con donantes vivos. Además, según la Agencia Biomédica Francesa, hay alrededor de 220 mujeres donantes con muerte cerebral menores de 50 años cada año en Francia.

Los destinatarios serán seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusión. Se les pedirá que prometan vivir cerca del Hospital Universitario de Limoges durante los 3 meses posteriores al trasplante de útero. La inclusión se confirmará si no se cumple ninguno de los criterios de exclusión primarios, secundarios o terciarios y si se obtienen al menos 10 embriones mediante FIV realizada en el Hospital Universitario de Limoges. Luego, los pacientes serán registrados en una lista de espera de trasplante. Dado que el objetivo del proyecto es realizar ocho UT, cualquier paciente que haya firmado el consentimiento informado podrá ser sustituida si es excluida secundariamente o desea retirarse del estudio.

Las recuperaciones uterinas serán realizadas por el equipo quirúrgico del Hospital Universitario de Limoges en cuatro centros de recuperación en la parte centro-occidental de Francia.

El trasplante uterino se realizará en el Hospital Universitario de Limoges por los equipos de cirugía vascular y ginecológica. A continuación, los pacientes serán monitorizados conjuntamente por los equipos de ginecología, trasplante renal y psiquiatría. El tratamiento inmunosupresor incluirá una inducción (anticuerpos anti-CD25), tacrolimus, antimetabolitos (micofenolato mofetilo seguido de azatioprina antes y durante el embarazo) y una corticoterapia inicial. El injerto será monitoreado por imágenes (MRI, ultrasonido), biopsia de cuello uterino y seguimiento de fármacos terapéuticos. El rechazo se determinará según los criterios de Johannesson.

El éxito del trasplante será confirmado por la aparición de un período menstrual durante el primer año.

En casos exitosos, las transferencias de embriones comenzarán al segundo año del trasplante. En ausencia de un embarazo exitoso, los intentos de transferencia continuarán cada mes hasta que no queden embriones disponibles, y por un período máximo de 18 meses. Los embriones que no hayan sido utilizados serán gestionados de acuerdo con la ley francesa de bioética. La paciente recibirá un estrecho seguimiento multidisciplinar durante todo el embarazo. El parto se realizará por cesárea. El injerto se explantará inmediatamente después de la cesárea cuando sea posible o 2 meses después del parto.

Si la UT falla (sin período menstrual en un año), se explantará el injerto. El injerto también será explantado en las siguientes situaciones: necrosis uterina, rechazo corticorresistente, efectos adversos graves atribuibles a fármacos inmunosupresores, complicaciones infecciosas graves, complicaciones hemorrágicas, ausencia de un embarazo progresivo tras un período máximo de 18 meses de intentos de transferencia embrionaria, separación de la pareja.

Los niños recibirán seguimiento por parte de un pediatra de acuerdo con la práctica habitual. Todas las vacunas vivas atenuadas estarán contraindicadas en los primeros seis meses después del nacimiento.