Uterus-Allotransplantationen mit Uterustransplantaten von hirntoten Spenderinnen (ATU)

Es wird geschätzt, dass 1 von 500 Frauen im gebärfähigen Alter eine angeborene oder erworbene Uterusfaktor-Infertilität (UFI) hat.

Die Lösung für solche Patienten mit Kinderwunsch ist entweder die Adoption oder die Verwendung einer Leihmutter. Letzteres ist in Frankreich illegal. Die Uterustransplantation (UT) könnte eine vorteilhafte medizinische Alternative sein.

In den letzten 13 Jahren wurden etwa 30 experimentelle Studien an Nagetieren, Kaninchen, Schweinen, Schafen und Affen durchgeführt. Sie haben gezeigt, dass TU machbar ist, wobei eine Reihe von Geburten nach Uterus-Autotransplantation, syngenischer Transplantation und Allotransplantation erreicht wurden. Tierexperimente können die Frage nach der Durchführbarkeit einer UT bei Frauen jedoch aufgrund der spezifischen Eigenschaften der einzelnen Arten und einer geringeren Kontrolle von Immunsuppressions- und In-vitro-Fertilisationstechniken bei Tieren nicht endgültig beantworten. Somit erklären die tierexperimentellen Informationen und der heutige Kenntnisstand zur Immunsuppression bei Frauen, basierend auf Experimenten bei anderen soliden Organtransplantationen, die Bereitschaft, den Schritt einer klinischen UT zu wagen. Die jüngsten menschlichen Daten und die ersten Geburten nach UT, die von einem schwedischen Team erhalten wurden, sind beruhigend und bestätigen die Durchführbarkeit des Verfahrens. Die über 50 Schwangerschaftsjahre gesammelten Daten von Patienten, die eine Nieren-, Leber- oder Herztransplantation erhalten haben, sind beruhigend, mit über 20.000 registrierten Geburten und Empfehlungen für den Beginn der Schwangerschaft, die Nachsorge der Patientin und den Umgang mit immunsuppressiven Medikamenten (ISD). etabliert.

Im Vergleich zu anderen soliden Organtransplantationen ist UT vor allem vorübergehend (das Transplantat wird nach der Geburt des Kindes oder bei Sicherheitsproblemen entfernt) und die Dauer der Exposition gegenüber Immunsuppressiva wird somit verkürzt.

Unser Team verfügt über anerkannte Erfahrung auf dem Gebiet der Erhaltung der weiblichen Fruchtbarkeit und der Ovarialtransplantation. Ende der 1990er Jahre begonnene Arbeiten an Tieren führten 2010 zu den ersten Schwangerschaften in Frankreich nach einer Eigentransplantation der Eierstöcke. In Bezug auf die Uterustransplantation haben die Forscher Arbeiten zur Uterus-Allotransplantation bei Mutterschafen und zur Bewertung des Transplantats durch Magnetresonanztomographie (MRI) veröffentlicht. Klinisch begann der Forscher mit der Arbeit an Leichen und führte 2012-2013 eine von der französischen biomedizinischen Agentur (Agence de la biomédecine) unterstützte Studie über die Machbarkeit der Uterusentnahme als Teil einer Multi-Organentnahme (MOR) durch. Verfahren. In dieser vorläufigen klinischen Studie konnten die Forscher zeigen, dass die Technik der Uterusbergung bei hirntoten Spendern reproduziert werden kann. Die Akzeptanz der Bergung durch die Angehörigen des hirntoten Patienten war gut (keine Ablehnung).

Im vorliegenden Protokoll schlagen die Ermittler eine Pilotstudie zu UT bei Frauen mit Transplantaten von hirntoten Spenderinnen vor.

Beim Menschen kann UT mit Transplantaten von lebenden oder verstorbenen Spendern in Betracht gezogen werden. In der Türkei war ein UT mit einem hirntoten Spender, der 2011 durchgeführt wurde, der erste, der eine Schwangerschaft erreichte. Diese Schwangerschaft war leider nicht fortschreitend. In Schweden führte das Team von Prof. Brannström in den Jahren 2012 und 2013 neun Ultraschalluntersuchungen mit Lebendspendern durch. Eine Spenderin erlitt eine utero-vaginale Fistel, was das potenzielle chirurgische Risiko eines solchen Eingriffs für Lebendspender bestätigt. Umgekehrt lag bei den Empfängerinnen die Erfolgsrate der UT nach sechs Monaten bei 78 % (sieben erfolgreiche Transplantationen mit Menstruationsblutung in den ersten sechs Monaten von neun durchgeführten Transplantationen).

Anders als das schwedische Team planen die Forscher, Transplantate von hirntoten Spendern zu verwenden, um die potenziellen chirurgischen Risiken bei lebenden Spendern zu vermeiden. Darüber hinaus gibt es laut der französischen biomedizinischen Agentur in Frankreich jedes Jahr etwa 220 hirntote Spenderinnen unter 50 Jahren.

Die Empfänger werden nach den Einschlusskriterien ausgewählt. Sie werden gebeten, zu versprechen, während der 3 Monate nach der Uterustransplantation in der Nähe des Universitätskrankenhauses von Limoges zu wohnen. Die Aufnahme wird bestätigt, wenn keines der primären, sekundären oder tertiären Ausschlusskriterien vorliegt und wenn mindestens 10 Embryonen durch IVF gewonnen werden, die am Universitätsklinikum Limoges durchgeführt wird. Die Patienten werden dann auf einer Transplantationswarteliste registriert. Da das Ziel des Projekts die Durchführung von acht UT ist, kann jede Patientin, die die Einverständniserklärung unterschrieben hat, ersetzt werden, wenn sie sekundär ausgeschlossen wird oder von der Studie zurücktreten möchte.

Die Uterusentnahmen werden vom chirurgischen Team des Universitätsklinikums Limoges in vier Entnahmezentren im zentralwestlichen Teil Frankreichs durchgeführt.

Die Uterustransplantation wird im Universitätsklinikum Limoges von den Teams für vaskuläre und gynäkologische Chirurgie durchgeführt. Die Patienten werden dann gemeinsam von den Teams für Gynäkologie, Nierentransplantation und Psychiatrie überwacht. Die immunsuppressive Behandlung umfasst eine Induktion (Anti-CD25-Antikörper), Tacrolimus, Antimetaboliten (Mycophenolatmofetil, gefolgt von Azathioprin vor und während der Schwangerschaft) und eine anfängliche Kortikotherapie. Das Transplantat wird durch Bildgebung (MRT, Ultraschall), Biopsie des Gebärmutterhalses und therapeutisches Medikamentenmonitoring überwacht. Die Ablehnung erfolgt nach den Kriterien von Johannesson.

Der Erfolg der Transplantation wird durch das Auftreten einer Monatsblutung im ersten Jahr bestätigt.

In erfolgreichen Fällen beginnt der Embryotransfer im zweiten Jahr der Transplantation. In Ermangelung einer erfolgreichen Schwangerschaft werden die Transferversuche jeden Monat fortgesetzt, bis keine Embryonen mehr verfügbar sind, und für einen Zeitraum von maximal 18 Monaten. Die nicht verwendeten Embryonen werden gemäß dem französischen Bioethikgesetz behandelt. Die Patientin wird während der gesamten Schwangerschaft engmaschig multidisziplinär nachbeobachtet. Die Entbindung erfolgt per Kaiserschnitt. Das Transplantat wird nach Möglichkeit unmittelbar nach dem Kaiserschnitt oder 2 Monate nach der Geburt explantiert.

Wenn die UT fehlschlägt (keine Menstruation in einem Jahr), wird das Transplantat explantiert. Das Transplantat wird auch in den folgenden Situationen explantiert: Uterusnekrose, kortikoresistente Abstoßung, schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf immunsuppressive Medikamente zurückzuführen sind, schwere infektiöse Komplikationen, hämorrhagische Komplikationen, das Ausbleiben einer fortschreitenden Schwangerschaft nach maximal 18 Monaten Embryotransferversuchen, Trennung des Paares.

Die Kinder werden in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis von einem Kinderarzt nachuntersucht. Alle attenuierten Lebendimpfstoffe sind in den ersten sechs Monaten nach der Geburt kontraindiziert.