Allotransplantations utérines à l'aide de greffes utérines provenant de donneuses en état de mort cérébrale (ATU)

On estime qu'une femme sur 500 en âge de procréer souffre d'infertilité congénitale ou acquise due au facteur utérin (UFI).

La solution pour ces patients qui souhaitent avoir un enfant est soit d'adopter, soit d'utiliser une mère porteuse. Cette dernière est illégale en France. La transplantation utérine (UT) pourrait être une alternative médicale bénéfique.

Au cours des 13 dernières années, une trentaine d'études expérimentales ont été menées sur des rongeurs, des lapins, des porcs, des moutons et des singes. Ils ont montré que l'UT était faisable, avec un certain nombre de naissances obtenues après auto-transplantation d'utérus, transplantation syngénique et allotransplantation. Cependant, l'expérimentation animale n'est pas en mesure d'apporter une réponse définitive à la question de la faisabilité de l'UT chez la femme en raison des spécificités de chaque espèce et d'un moindre degré de maîtrise des techniques d'immunosuppression et de fécondation in vitro chez l'animal. Ainsi, les informations issues de l'expérimentation animale et les connaissances actuelles sur l'immunosuppression chez la femme, basées sur des expérimentations dans d'autres greffes d'organes solides, expliquent la volonté de franchir le pas d'une UT clinique. Les données humaines récentes et les premières naissances après UT obtenues par une équipe suédoise sont rassurantes et ont confirmé la faisabilité de la procédure. Les données recueillies sur 50 ans de grossesses chez des patientes transplantées rénales, hépatiques ou cardiaques sont rassurantes avec plus de 20 000 naissances recensées et des recommandations pour le début de la grossesse, le suivi des patientes et la prise en charge des médicaments immunosuppresseurs (MSI) sont actuellement relativement bien établie.

Par rapport aux autres greffes d'organes solides, l'UT a la particularité d'être temporaire (le greffon sera retiré à la naissance de l'enfant ou en cas de problème de sécurité) et la durée d'exposition aux immunosuppresseurs est ainsi réduite.

Notre équipe possède une expérience reconnue dans le domaine de la préservation de la fertilité féminine et de la greffe ovarienne. Des travaux entamés chez l'animal à la fin des années 1990 ont conduit aux premières grossesses en France après une autogreffe ovarienne en 2010. Concernant la greffe d'utérus, les chercheurs ont publié des travaux sur l'allogreffe utérine chez la brebis et l'évaluation du greffon par imagerie par résonance magnétique (IRM). Cliniquement, l'investigateur a commencé par travailler sur des cadavres et a mené une étude en 2012-2013, soutenue par l'Agence de la biomédecine, sur la faisabilité d'un prélèvement d'utérus dans le cadre d'un prélèvement multi-organes (MOR). procédure. Dans cette étude clinique préliminaire, les investigateurs ont pu montrer que la technique de prélèvement d'utérus chez des donneuses en état de mort cérébrale pouvait être reproduite. L'acceptation du prélèvement par les proches du patient en mort cérébrale était bonne (pas de refus).

Dans le présent protocole, les enquêteurs proposent une étude pilote de l'UT chez les femmes avec des greffons provenant de donneuses en état de mort cérébrale.

Chez l'homme, l'UT peut être envisagée avec des greffons provenant de donneurs vivants ou décédés. En Turquie, une UT avec une donneuse en état de mort cérébrale, réalisée en 2011, a été la première à obtenir une grossesse. Cette grossesse était, malheureusement, non évolutive. En Suède, l'équipe du Pr Brannström a réalisé neuf UT en 2012 et 2013 avec des donneurs vivants. Un donneur a subi une fistule utéro-vaginale, confirmant ainsi le risque chirurgical potentiel d'une telle intervention pour les donneurs vivants. A l'inverse, pour les receveuses, le taux de réussite de l'UT au bout de six mois était de 78 % (sept greffes réussies, avec une période menstruelle survenant dans les six premiers mois, sur les neuf greffes réalisées).

Contrairement à l'équipe suédoise, les chercheurs envisagent d'utiliser des greffons provenant de donneurs en état de mort cérébrale afin d'éviter les risques chirurgicaux potentiels avec des donneurs vivants. Par ailleurs, selon l'Agence biomédicale française, on dénombre chaque année en France environ 220 donneuses de moins de 50 ans en état de mort cérébrale.

Les récipiendaires seront sélectionnés en fonction des critères d'inclusion. Il leur sera demandé de s'engager à habiter à proximité du CHU de Limoges pendant les 3 mois post greffe d'utérus. L'inclusion sera confirmée si aucun des critères d'exclusion primaires, secondaires ou tertiaires n'est présent et si au moins 10 embryons sont obtenus par FIV réalisée au CHU de Limoges. Les patients seront alors inscrits sur une liste d'attente de greffe. L'objectif du projet étant de réaliser huit UT, toute patiente ayant signé le formulaire de consentement peut être remplacée si elle est secondairement exclue ou souhaite se retirer de l'étude.

Les prélèvements utérins seront réalisés par l'équipe chirurgicale du CHU de Limoges dans quatre centres de prélèvements du centre-ouest de la France.

La transplantation utérine sera réalisée au CHU de Limoges par les équipes de chirurgie vasculaire et gynécologique. Les patientes seront ensuite suivies conjointement par les équipes de gynécologie, de transplantation rénale et de psychiatrie. Le traitement immunosuppresseur comprendra une induction (anticorps anti-CD25), du tacrolimus, des antimétabolites (mycophénolate mofétil suivi d'azathioprine avant et pendant la grossesse) et une corticothérapie initiale. Le greffon sera suivi par imagerie (IRM, échographie), biopsie du col et suivi thérapeutique médicamenteux. Le rejet sera déterminé selon les critères de Johannesson.

Le succès de la greffe sera confirmé par la survenue d'une période menstruelle au cours de la première année.

En cas de succès, les transferts d'embryons commenceront la deuxième année de la transplantation. En l'absence d'une grossesse réussie, les tentatives de transfert se poursuivront chaque mois jusqu'à ce qu'il ne reste plus d'embryons disponibles et pour une durée maximale de 18 mois. Les embryons non utilisés seront gérés conformément à la loi française sur la bioéthique. La patiente bénéficiera d'un suivi pluridisciplinaire rapproché tout au long de la grossesse. L'accouchement se fera par césarienne. Le greffon sera explanté immédiatement après la césarienne lorsque cela est possible ou 2 mois après l'accouchement.

En cas d'échec de l'UT (absence de menstruation pendant un an), le greffon sera explanté. Le greffon sera également explanté dans les situations suivantes : nécrose utérine, rejet corticorésistant, effets indésirables graves imputables aux immunosuppresseurs, complications infectieuses sévères, complications hémorragiques, absence de grossesse évolutive après un délai maximum de 18 mois de tentatives de transfert embryonnaire, séparation du couple.

Les enfants seront suivis par un pédiatre conformément à la pratique courante. Tous les vaccins vivants atténués seront contre-indiqués dans les six premiers mois suivant la naissance.