Farmakokinetika DMF a účinky DMF na explorativní biomarkery

Kritéria zahrnutí (populace MS):

Aby byli kandidáti způsobilí k účasti na této studii, musí při screeningu nebo v časovém bodě specifikovaném v jednotlivých kritériích způsobilosti splňovat následující kritéria způsobilosti:

1. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (PHI) v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí pacientů. Subjekty musí poskytnout samostatný informovaný souhlas s účastí na této studii CSF.
2. Věk 25 až 65 let včetně v době informovaného souhlasu.
3. Muž nebo žena s potvrzenou diagnózou SPMS.
4. EDSS skóre mezi 3 a 7, včetně, při screeningu.
5. Hmotnost by měla být mezi 130 a 200 lb.

Kritéria vyloučení (populace MS)

• Uchazeči budou vyloučeni ze vstupu do studie, pokud při screeningu nebo v časovém bodě specifikovaném v jednotlivých kritériích existuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

  1. Neschopnost nebo ochotu poskytnout informovaný souhlas. (Subjekty musí pro tuto studii poskytnout samostatný informovaný souhlas.)
  2. Recidiva RS, jak určil zkoušející, ke které došlo během 90 dnů před screeningem, nebo se subjekt nestabilizoval z předchozího relapsu před screeningem.
  3. Jakákoli kontraindikace vyšetření magnetickou rezonancí mozku (MRI) (např. kardiostimulátor, svorky aneuryzmatu nekompatibilní s MRI, umělé srdeční chlopně nebo jiné kovové cizí těleso; klaustrofobie, kterou nelze lékařsky zvládnout) nebo kontraindikace podání gadolinia-kontrastní látky.
  4. Klinicky významný nález MRI mozku jiný než ty, které souvisejí s RS, jak posoudil zkoušející, při screeningu.
  5. Jakékoli kontraindikace LP (např. aspirin vyšší než 325 mg/den, warfarin, klopidrogel, snížený počet krevních destiček, prodloužené PT nebo PTT o více než 1 ½ nad normu), jak bylo stanoveno na základě anamnézy a rozhodnutí zkoušejícího.
  6. Důkaz o anamnéze autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, ulcerózní kolitida, diabetes mellitus) s výjimkou MS.
  7. Jakékoli známky chronické aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky (viz Vyloučení 23) (např. infekce močových cest, bronchitida, hepatitida a tuberkulóza) s výjimkou těch, které vyžadují lokální léčbu (např. atletická noha), nebo konzistentní screeningové laboratorní důkazy s významnou chronickou aktivní akutní infekcí vyžadující systémovou léčbu.
  8. Těhotná; nebo kojící samice; nebo muži ve fertilním věku nebo ženy ve fertilním věku, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu (oddíl 12.5) po dobu trvání studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce DMF v tomto protokolu. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test kdykoli v rámci protokolu.
  9. Známé pozitivní testy na protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B, jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo protilátky proti hepatitidě C svědčící o přítomnosti nebo předchozí infekci.
  10. Jakékoli abnormální hematologické hodnoty nebo hodnoty klinické chemie, které zkoušející nebo sponzor posoudí jako klinicky významné, včetně počtu bílých krvinek (WBC) 3500/mm3 nebo absolutního počtu lymfocytů na spodní hranici normálu.
  11. Pozitivní test QFT-GIT ve zkumavce (Quantiferon-Tuberculosis Gold) při screeningu nebo známá anamnéza aktivní tuberkulózy není adekvátně léčena.
  12. Jakákoli malignita během 5 let, s výjimkou bazálních nebo dlaždicobuněčných kožních lézí, které byly chirurgicky vyříznuty, bez známek metastáz.
  13. Jakýkoli klinický, CSF nebo MRI důkaz progresivní multifokální leukoencefalopatie z historické MRI.
  14. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do tohoto studia.
  15. Subjekty, které se účastní nebo očekávají účast v jiných intervenčních klinických studiích, s výjimkou těch, kteří se účastní studie US-BGT-US-10766 na stejném místě.

  16. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu (jak bylo definováno zkoušejícím) během 2 let před screeningem.

      Kritéria vyloučení související s medikací

  17. Předchozí expozice DMF pro léčbu onemocnění kdykoli v minulosti.
  18. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze nebo známá léková přecitlivělost na kyselinu fumarovou nebo estery kyseliny fumarové.
  19. Léčba methylprednisolonem nebo jiným systémovým kortikosteroidem pro relaps RS nebo jinak během 30 dnů před 1. dnem studijní léčby.

  20. Léčba pomocí terapií modifikujících onemocnění MS takto:

      Beta interferony (interferon beta-1a [Avonex® nebo Rebif®] nebo interferon beta-1b [Betaseron®] nebo glatiramer acetát [Copaxone®] během 6 týdnů před výchozí hodnotou.

      Fingolimod (Gilenya®), teriflunomid (Aubagio®) během 6 měsíců před výchozí hodnotou, s výjimkou vymývání teriflunomidem se zrychlenou eliminací a ověřením nulových sérových hladin teriflunomidu před výchozími hodnotami.

      Natalizumab (Tysabri®) během 6 měsíců před screeningem NEBO 1 měsíc před screeningem, pokud má subjekt pozitivní Nabs (neutralizační protilátky) na léčbu Tysabri® během posledních 5 let nebo současnou léčbu kterýmkoli z následujících látek: cyklosporin, kladribin, činidla, která jsou imunosupresivní (např. entanercept), myší protein, vakcinace T-buněk) nebo transplantace kmenových buněk před screeningem.

      Léčba během posledních 2 let rituximabem, IVIG nebo mykofenolátem

  21. Příjem jakékoli neživé vakcíny během předchozích 14 dnů nebo živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
  22. Léčba hodnoceným lékem během 30 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studované léčby, podle toho, co je delší.
  23. Užívání antibiotik z jakéhokoli důvodu do 3 měsíců od screeningu. Kritéria začlenění (pouze pro dobrovolníky s normální kontrolou)

Aby byli způsobilí k účasti na této studii, musí normální kontrolní kandidáti při screeningu splňovat následující kritéria způsobilosti:

1. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (PHI) v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí pacientů. Subjekty musí poskytnout samostatný informovaný souhlas s účastí na této studii CSF.
2. Muž nebo žena ve věku 25 až 65 let včetně, v době informovaného souhlasu.
3. Hmotnost by měla být mezi 130 a 200 lb. Kritéria vyloučení (pouze pro normální kontrolní dobrovolníky)

Kandidáti na normální kontrolu budou vyloučeni ze vstupu do studie, pokud bude při screeningu nebo v časovém bodě specifikovaném v jednotlivých kritériích existovat kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Neschopnost nebo ochotu poskytnout informovaný souhlas. (Subjekty musí pro tuto studii poskytnout samostatný informovaný souhlas.)
2. Jakékoli kontraindikace LP (např. aspirin vyšší než 325 mg/den, warfarin, klopidrogel, snížený počet krevních destiček, prodloužené PT nebo PTT o více než 1 ½ nad normu), jak bylo stanoveno na základě anamnézy a rozhodnutí zkoušejícího.
3. Důkaz o anamnéze autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, ulcerózní kolitida, diabetes mellitus) s výjimkou MS.
4. Jakékoli známky chronické aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky (viz Vyloučení 23) (např. infekce močových cest, bronchitida, hepatitida a tuberkulóza) s výjimkou těch, které vyžadují lokální léčbu (např. atletická noha), nebo konzistentní screeningové laboratorní důkazy s významnou chronickou aktivní akutní infekcí vyžadující systémovou léčbu.
5. Těhotná; nebo kojící samice; nebo muži ve fertilním věku nebo ženy ve fertilním věku, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu (oddíl 12.5) po dobu trvání studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce DMF v tomto protokolu. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test kdykoli v rámci protokolu.
6. Známé pozitivní testy na protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B, jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo protilátky proti hepatitidě C svědčící o přítomnosti nebo předchozí infekci.
7. Jakékoli abnormální hematologické hodnoty nebo hodnoty klinické chemie, které zkoušející nebo sponzor posoudí jako klinicky významné, včetně počtu bílých krvinek (WBC) 3500/mm3 nebo absolutního počtu lymfocytů na spodní hranici normálu.
8. Pozitivní test QFT-GIT ve zkumavce (Quantiferon-Tuberculosis Gold) při screeningu nebo známá anamnéza aktivní tuberkulózy není adekvátně léčena.
9. Jakákoli malignita během 5 let, s výjimkou bazálních nebo dlaždicobuněčných kožních lézí, které byly chirurgicky vyříznuty, bez známek metastáz.
10. Jakýkoli klinický, CSF nebo MRI důkaz progresivní multifokální leukoencefalopatie z historické MRI.
11. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do tohoto studia.
12. Subjekty, které se účastní nebo očekávají účast v jiných intervenčních klinických studiích, s výjimkou těch, kteří se účastní studie US-BGT-US-10766 na stejném místě.
13. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu (jak bylo definováno zkoušejícím) během 2 let před screeningem.