Farmacocinética de DMF y los efectos de DMF en biomarcadores exploratorios

Criterios de inclusión (población de EM):

Para ser elegible para participar en este estudio, los candidatos deben cumplir con los siguientes criterios de elegibilidad en la selección o en el momento especificado en el criterio de elegibilidad individual enumerado:

1. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (PHI) de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del paciente. Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por separado para participar en este estudio de LCR.
2. Tener de 25 a 65 años, inclusive, al momento del consentimiento informado.
3. Hombre o mujer con diagnóstico confirmado de SPMS.
4. Puntuación EDSS entre 3 y 7, inclusive, en la selección.
5. El peso debe estar entre 130 y 200 lb.

Criterios de exclusión (población de EM)

• Los candidatos serán excluidos del ingreso al estudio si existe alguno de los siguientes criterios de exclusión en la selección o en el momento especificado en el criterio individual enumerado:

  1. No puede o no quiere dar su consentimiento informado. (Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por separado para este estudio).
  2. Una recaída de EM, según lo determine el investigador, que ocurrió dentro de los 90 días anteriores a la selección, o el sujeto no se ha estabilizado de una recaída previa antes de la selección.
  3. Cualquier contraindicación para hacerse una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro (p. ej., marcapasos, clips de aneurisma incompatibles con la RMN, válvulas cardíacas artificiales u otro cuerpo extraño metálico; claustrofobia que no puede controlarse médicamente) o contraindicación para la administración de agente de contraste de gadolinio.
  4. Hallazgo de resonancia magnética cerebral clínicamente significativo distinto de los relacionados con la EM, según lo juzgado por el investigador, en la selección.
  5. Cualquier contraindicación para tener un LP (p. ej., aspirina superior a 325 mg/día, warfarina, clopidrogel, disminución del recuento de plaquetas, PT prolongado o PTT más de 1½ por encima de lo normal) según lo determinen los antecedentes y la decisión del investigador.
  6. Evidencia de antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, diabetes mellitus) con la excepción de la EM.
  7. Cualquier signo de infección crónica activa que requiera tratamiento con antibióticos (consulte la Exclusión 23) (p. ej., infección del tracto urinario, bronquitis, hepatitis y tuberculosis), excepto aquellos que requieran medicación tópica para el tratamiento (p. ej., pie de atleta), o evidencia de laboratorio de detección consistente con una infección aguda crónica activa significativa que requiere tratamiento sistémico.
  8. Embarazada; o hembras lactantes; o hombres en edad fértil o mujeres en edad fértil que no quieran o no puedan usar un método anticonceptivo eficaz como se describe en este protocolo (Sección 12.5) durante la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis de uso de DMF en este protocolo. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo positiva en cualquier momento dentro del protocolo.
  9. Pruebas positivas conocidas de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos centrales de la hepatitis B o anticuerpos de la hepatitis C indicativos de infección actual o previa.
  10. Cualquier valor hematológico anormal o valores de química clínica que el investigador o el patrocinador juzguen como clínicamente significativos, incluido el recuento de glóbulos blancos (WBC) 3500/mm3 o el límite inferior normal del recuento absoluto de linfocitos.
  11. Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube test (QFT-GIT) positivo en la selección o antecedentes conocidos de tuberculosis activa no tratados adecuadamente.
  12. Cualquier malignidad dentro de los 5 años, excepto lesiones cutáneas de células basales o de células escamosas que hayan sido extirpadas quirúrgicamente, sin evidencia de metástasis.
  13. Cualquier evidencia clínica, LCR o MRI de leucoencefalopatía multifocal progresiva, a partir de MRI histórica.
  14. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no sea apropiado para entrada en este estudio.
  15. Sujetos que participan o esperan participar en otros ensayos clínicos de intervención, excepto aquellos que participan en el Estudio US-BGT-US-10766 en el mismo sitio.

  16. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol (según lo definido por el investigador) dentro de los 2 años anteriores a la selección.

      Criterios de exclusión relacionados con la medicación

  17. Exposición previa a DMF para el manejo de enfermedades en cualquier momento en el pasado.
  18. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad conocida al ácido fumárico o ésteres de ácido fumárico.
  19. Tratamiento con metilprednisolona u otro corticosteroide sistémico para la recaída de la EM o de otro modo dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del tratamiento del estudio.

  20. Tratamiento con terapias modificadoras de la enfermedad de la EM de la siguiente manera:

      Interferones beta (interferón beta-1a [Avonex® o Rebif®] o interferón beta-1b [Betaseron®], o acetato de glatiramer [Copaxone®] dentro de las 6 semanas anteriores al inicio.

      Fingolimod (Gilenya®), teriflunomida (Aubagio®) dentro de los 6 meses anteriores al inicio, excepto el lavado de teriflunomida con eliminación acelerada y verificación de niveles séricos cero de teriflunomida antes del inicio.

      Natalizumab (Tysabri®) dentro de los 6 meses anteriores a la selección O 1 mes antes de la selección si el sujeto tiene Nabs (anticuerpos neutralizantes) positivos al tratamiento con Tysabri® en los últimos 5 años o tratamiento actual con cualquiera de los siguientes agentes: ciclosporina, cladribina, agentes que son inmunosupresores (p. ej., entanercept), proteína murina, vacunación de células T) o trasplante de células madre antes de la Selección.

      Tratamiento en los últimos 2 años con rituximab, IVIG o micofenolato

  21. Recepción de cualquier vacuna no viva dentro de los 14 días anteriores o vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  22. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
  23. Uso de antibióticos por cualquier motivo dentro de los 3 meses posteriores a la selección. Criterios de inclusión (solo para voluntarios de control normal)

Para ser elegible para participar en este estudio, los candidatos de control normal deben cumplir con los siguientes criterios de elegibilidad en la selección:

1. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (PHI) de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del paciente. Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por separado para participar en este estudio de LCR.
2. Hombre o mujer, de 25 a 65 años, inclusive, al momento del consentimiento informado.
3. El peso debe estar entre 130 y 200 lb. Criterios de exclusión (solo para voluntarios de control normal)

Los candidatos de control normal serán excluidos del ingreso al estudio si existe alguno de los siguientes criterios de exclusión en la selección o en el momento especificado en el criterio individual enumerado:

1. No puede o no quiere dar su consentimiento informado. (Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por separado para este estudio).
2. Cualquier contraindicación para tener un LP (p. ej., aspirina superior a 325 mg/día, warfarina, clopidrogel, disminución del recuento de plaquetas, PT prolongado o PTT más de 1½ por encima de lo normal) según lo determinen los antecedentes y la decisión del investigador.
3. Evidencia de antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, diabetes mellitus) con la excepción de la EM.
4. Cualquier signo de infección crónica activa que requiera tratamiento con antibióticos (consulte la Exclusión 23) (p. ej., infección del tracto urinario, bronquitis, hepatitis y tuberculosis), excepto aquellos que requieran medicación tópica para el tratamiento (p. ej., pie de atleta), o evidencia de laboratorio de detección consistente con una infección aguda crónica activa significativa que requiere tratamiento sistémico.
5. Embarazada; o hembras lactantes; o hombres en edad fértil o mujeres en edad fértil que no quieran o no puedan usar un método anticonceptivo eficaz como se describe en este protocolo (Sección 12.5) durante la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis de uso de DMF en este protocolo. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo positiva en cualquier momento dentro del protocolo.
6. Pruebas positivas conocidas de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos centrales de la hepatitis B o anticuerpos de la hepatitis C indicativos de infección actual o previa.
7. Cualquier valor hematológico anormal o valores de química clínica que el investigador o el patrocinador juzguen como clínicamente significativos, incluido el recuento de glóbulos blancos (WBC) 3500/mm3 o el límite inferior normal del recuento absoluto de linfocitos.
8. Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube test (QFT-GIT) positivo en la selección o antecedentes conocidos de tuberculosis activa no tratados adecuadamente.
9. Cualquier malignidad dentro de los 5 años, excepto lesiones cutáneas de células basales o de células escamosas que hayan sido extirpadas quirúrgicamente, sin evidencia de metástasis.
10. Cualquier evidencia clínica, LCR o MRI de leucoencefalopatía multifocal progresiva, a partir de MRI histórica.
11. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no sea apropiado para entrada en este estudio.
12. Sujetos que participan o esperan participar en otros ensayos clínicos de intervención, excepto aquellos que participan en el Estudio US-BGT-US-10766 en el mismo sitio.
13. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol (según lo definido por el investigador) dentro de los 2 años anteriores a la selección.