Farmacocinetica del DMF e effetti del DMF sui biomarcatori esplorativi

Criteri di inclusione (popolazione SM):

Per essere idonei a partecipare a questo studio, i candidati devono soddisfare i seguenti criteri di ammissibilità allo screening o al momento specificato nel criterio di ammissibilità individuale elencato:

1. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (PHI) in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy dei pazienti. I soggetti devono fornire un consenso informato separato per partecipare a questo studio CSF.
2. Età compresa tra 25 e 65 anni, inclusi, al momento del consenso informato.
3. Maschio di soggetto di sesso femminile con diagnosi confermata di SPMS.
4. Punteggio EDSS compreso tra 3 e 7 inclusi allo screening.
5. Il peso dovrebbe essere compreso tra 130 e 200 libbre.

Criteri di esclusione (popolazione SM)

• I candidati saranno esclusi dall'ingresso allo studio se esiste uno dei seguenti criteri di esclusione allo screening o al momento specificato nel singolo criterio elencato:

  1. Incapace o non disposto a fornire il consenso informato. (I soggetti devono fornire un consenso informato separato per questo studio.)
  2. Una recidiva di SM, come determinato dall'investigatore, che si è verificata entro 90 giorni prima dello screening, o il soggetto non si è stabilizzato da una precedente ricaduta prima dello screening.
  3. Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica cerebrale (MRI) (ad es. pacemaker, clip per aneurisma incompatibili con la MRI, valvole cardiache artificiali o altro corpo estraneo metallico; claustrofobia che non può essere gestita dal punto di vista medico) o controindicazione per la somministrazione di mezzo di contrasto al gadolinio.
  4. Reperto di risonanza magnetica cerebrale clinicamente significativo diverso da quelli correlati alla SM, come giudicato dallo sperimentatore, allo screening.
  5. Eventuali controindicazioni all'avere un LP (ad es. Aspirina superiore a 325 mg / die, warfarin, clopidrogel, conta piastrinica ridotta, PT prolungato o PTT superiore a 1 ½ rispetto al normale) come determinato dall'anamnesi e dalla decisione dello sperimentatore.
  6. Evidenza di una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, colite ulcerosa, diabete mellito) ad eccezione della SM.
  7. Qualsiasi segno di infezione cronica attiva, che richieda un trattamento antibiotico (fare riferimento all'Esclusione 23) (per es., infezione del tratto urinario, bronchite, epatite e tubercolosi) ad eccezione di quelli che richiedono farmaci topici per il trattamento (per es., piede d'atleta) o prove di laboratorio di screening coerenti con una significativa infezione acuta cronica attiva che richiede un trattamento sistemico.
  8. Incinta; o femmine che allattano; o maschi in età fertile o donne in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo efficace come delineato in questo protocollo (Sezione 12.5) per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di uso di DMF in questo protocollo. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza positivo in qualsiasi momento all'interno del protocollo.
  9. Test positivi noti per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi core dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C indicativi di infezione presente o pregressa.
  10. Qualsiasi valore ematologico anormale o valore chimico clinico giudicato dallo sperimentatore o dallo sponsor come clinicamente significativo, inclusa la conta dei globuli bianchi (WBC) 3500/mm3 o il limite inferiore della conta assoluta dei linfociti.
  11. Positivo al test Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube (QFT-GIT) allo screening o anamnesi nota di tubercolosi attiva non adeguatamente trattata.
  12. Qualsiasi tumore maligno entro 5 anni, ad eccezione delle lesioni cutanee a cellule basali o squamose che sono state asportate chirurgicamente, senza evidenza di metastasi.
  13. Qualsiasi evidenza clinica, CSF o MRI per leucoencefalopatia multifocale progressiva, da MRI storica.
  14. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per ingresso in questo studio.
  15. - Soggetti che partecipano o prevedono di partecipare ad altri studi clinici interventistici, ad eccezione di quelli che partecipano allo Studio US-BGT-US-10766 presso lo stesso centro.

  16. Storia di abuso di droghe o alcol (come definito dallo sperimentatore) entro 2 anni prima dello screening.

      Criteri di esclusione relativi ai farmaci

  17. Precedente esposizione a DMF per la gestione della malattia in qualsiasi momento nel passato.
  18. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o nota ipersensibilità al farmaco all'acido fumarico o agli esteri dell'acido fumarico.
  19. Trattamento con metilprednisolone o altro corticosteroide sistemico per recidiva di SM o altro entro 30 giorni prima del Giorno 1 del trattamento in studio.

  20. Trattamento con terapie modificanti la malattia della SM come segue:

      Interferoni beta (interferone beta-1a [Avonex® o Rebif®] o interferone beta-1b [Betaseron®] o glatiramer acetato [Copaxone®] entro 6 settimane prima del basale.

      Fingolimod (Gilenya®), teriflunomide (Aubagio®) entro 6 mesi prima del basale, ad eccezione del washout di teriflunomide con eliminazione accelerata e verifica dei livelli sierici pari a zero di teriflunomide prima del basale.

      Natalizumab (Tysabri®) entro 6 mesi prima dello screening OPPURE 1 mese prima dello screening se il soggetto ha un Nabs positivo (anticorpi neutralizzanti) al trattamento con Tysabri® negli ultimi 5 anni o trattamento in corso con uno qualsiasi dei seguenti agenti: ciclosporina, cladribina, agenti immunosoppressivi (ad es. entanercept), proteine ​​murine, vaccinazione con cellule T) o trapianto di cellule staminali prima dello screening.

      Trattamento negli ultimi 2 anni con rituximab, IVIG o micofenolato

  21. Ricezione di qualsiasi vaccino non vivo nei 14 giorni precedenti o vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  22. Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite precedenti la prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
  23. Uso di antibiotici per qualsiasi motivo entro 3 mesi dallo screening. Criteri di inclusione (solo per i volontari del controllo normale)

Per poter partecipare a questo studio, i normali candidati al controllo devono soddisfare i seguenti criteri di ammissibilità allo screening:

1. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (PHI) in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy dei pazienti. I soggetti devono fornire un consenso informato separato per partecipare a questo studio CSF.
2. Maschio o femmina, di età compresa tra 25 e 65 anni inclusi, al momento del consenso informato.
3. Il peso dovrebbe essere compreso tra 130 e 200 libbre. Criteri di esclusione (solo per i volontari del controllo normale)

I normali candidati di controllo saranno esclusi dall'ingresso nello studio se esiste uno dei seguenti criteri di esclusione allo screening o al momento specificato nel singolo criterio elencato:

1. Incapace o non disposto a fornire il consenso informato. (I soggetti devono fornire un consenso informato separato per questo studio.)
2. Eventuali controindicazioni all'avere un LP (ad es. Aspirina superiore a 325 mg / die, warfarin, clopidrogel, conta piastrinica ridotta, PT prolungato o PTT superiore a 1 ½ rispetto al normale) come determinato dall'anamnesi e dalla decisione dello sperimentatore.
3. Evidenza di una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, colite ulcerosa, diabete mellito) ad eccezione della SM.
4. Qualsiasi segno di infezione cronica attiva, che richieda un trattamento antibiotico (fare riferimento all'Esclusione 23) (per es., infezione del tratto urinario, bronchite, epatite e tubercolosi) ad eccezione di quelli che richiedono farmaci topici per il trattamento (per es., piede d'atleta) o prove di laboratorio di screening coerenti con una significativa infezione acuta cronica attiva che richiede un trattamento sistemico.
5. Incinta; o femmine che allattano; o maschi in età fertile o donne in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo efficace come delineato in questo protocollo (Sezione 12.5) per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di uso di DMF in questo protocollo. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza positivo in qualsiasi momento all'interno del protocollo.
6. Test positivi noti per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi core dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C indicativi di infezione presente o pregressa.
7. Qualsiasi valore ematologico anormale o valore chimico clinico giudicato dallo sperimentatore o dallo sponsor come clinicamente significativo, inclusa la conta dei globuli bianchi (WBC) 3500/mm3 o il limite inferiore della conta assoluta dei linfociti.
8. Positivo al test Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube (QFT-GIT) allo screening o anamnesi nota di tubercolosi attiva non adeguatamente trattata.
9. Qualsiasi tumore maligno entro 5 anni, ad eccezione delle lesioni cutanee a cellule basali o squamose che sono state asportate chirurgicamente, senza evidenza di metastasi.
10. Qualsiasi evidenza clinica, CSF o MRI per leucoencefalopatia multifocale progressiva, da MRI storica.
11. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per ingresso in questo studio.
12. - Soggetti che partecipano o prevedono di partecipare ad altri studi clinici interventistici, ad eccezione di quelli che partecipano allo Studio US-BGT-US-10766 presso lo stesso centro.
13. Storia di abuso di droghe o alcol (come definito dallo sperimentatore) entro 2 anni prima dello screening.