Farmacokinetiek van DMF en de effecten van DMF op verkennende biomarkers

Inclusiecriteria (MS-populatie):

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten kandidaten bij de screening voldoen aan de volgende geschiktheidscriteria, of op het tijdstip dat is gespecificeerd in het vermelde individuele geschiktheidscriterium:

1. Het vermogen om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (PHI) in overeenstemming met nationale en lokale regelgeving voor de privacy van patiënten. Proefpersonen moeten afzonderlijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan dit CSF-onderzoek.
2. In de leeftijd van 25 tot en met 65 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Man of vrouw met een bevestigde diagnose van SPMS.
4. EDSS-score tussen 3 en 7 bij screening.
5. Het gewicht moet tussen de 130 en 200 lb zijn.

Uitsluitingscriteria (MS-populatie)

• Kandidaten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als een van de volgende uitsluitingscriteria bestaat bij de screening of op het tijdstip dat is gespecificeerd in het vermelde individuele criterium:

  1. Geïnformeerde toestemming niet kunnen of willen geven. (Proefpersonen moeten afzonderlijke geïnformeerde toestemming geven voor dit onderzoek.)
  2. Een MS-terugval, zoals vastgesteld door de onderzoeker, die optrad binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening, of de proefpersoon is niet gestabiliseerd na een eerdere terugval voorafgaand aan de screening.
  3. Elke contra-indicatie voor het ondergaan van een hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (bijv. pacemaker, MRI-incompatibele aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen of ander vreemd metaallichaam; claustrofobie die niet medisch kan worden behandeld) of contra-indicatie voor toediening van gadolinium-contrastmiddel.
  4. Klinisch significante hersen-MRI-bevindingen anders dan die gerelateerd aan MS, zoals beoordeeld door de onderzoeker bij screening.
  5. Eventuele contra-indicaties voor het hebben van een LP (bijv. Aspirine hoger dan 325 mg/dag, warfarine, clopidrogel, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlengde PT of PTT meer dan 1 ½ boven normaal) zoals bepaald door de anamnese en de beslissing van de onderzoeker.
  6. Bewijs van voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, colitis ulcerosa, diabetes mellitus) met uitzondering van MS.
  7. Elk teken van een chronische actieve infectie die een behandeling met antibiotica vereist (zie uitsluiting 23) (bijv. urineweginfectie, bronchitis, hepatitis en tuberculose), behalve die welke lokale medicatie nodig hebben voor behandeling (bijv. voetschimmel), of consistent laboratoriumonderzoek met een significante chronische actieve acute infectie die systemische behandeling vereist.
  8. Zwanger; of vrouwen die borstvoeding geven; of mannen die zwanger kunnen worden of vrouwen die zwanger kunnen worden die geen effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken zoals uiteengezet in dit protocol (paragraaf 12.5) voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na het gebruik van de laatste dosis DMF in dit protocol. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve zwangerschapstest op elk moment binnen het protocol.
  9. Bekende positieve testen op humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-antilichaamtesten die wijzen op een huidige of eerdere infectie.
  10. Alle abnormale hematologische waarden of klinische chemiewaarden die door de onderzoeker of sponsor als klinisch significant worden beoordeeld, inclusief het aantal witte bloedcellen (WBC) 3500/mm3, of de ondergrens van het absolute aantal lymfocyten.
  11. Positieve Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube-test (QFT-GIT) bij screening of bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose niet adequaat behandeld.
  12. Elke maligniteit binnen 5 jaar, behalve basale of plaveiselcellaesies die chirurgisch zijn weggesneden, zonder bewijs van metastase.
  13. Elk klinisch, CSF- of MRI-bewijs voor progressieve multifocale leuko-encefalopathie, van historische MRI.
  14. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
  15. Proefpersonen die deelnemen aan of verwachten deel te nemen aan andere interventionele klinische onderzoeken, behalve degenen die deelnemen aan onderzoek US-BGT-US-10766 op dezelfde locatie.

  16. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.

      Uitsluitingscriteria met betrekking tot medicatie

  17. Eerdere blootstelling aan DMF voor disease management op enig moment in het verleden.
  18. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen voor fumaarzuur of fumaarzuuresters.
  19. Behandeling met methylprednisolon of andere systemische corticosteroïden voor MS-terugval of anderszins binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling.

  20. Behandeling met MS-ziektemodificerende therapieën als volgt:

      Bèta-interferonen (interferon beta-1a [Avonex® of Rebif®] of interferon beta-1b [Betaseron®] of glatirameeracetaat [Copaxone®] binnen 6 weken voorafgaand aan de baseline.

      Fingolimod (Gilenya®), teriflunomide (Aubagio®) binnen 6 maanden voorafgaand aan Baseline, behalve teriflunomide wash-out met versnelde eliminatie en verificatie van nul serumspiegels van teriflunomide voorafgaand aan Baseline.

      Natalizumab (Tysabri®) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening OF 1 maand voorafgaand aan de screening als de patiënt positieve Nabs (neutraliserende antilichamen) heeft tegen Tysabri® Behandeling in de afgelopen 5 jaar of huidige behandeling met een van de volgende middelen: ciclosporine, cladribine, middelen die het immuunsysteem onderdrukken (bijv. entanercept), muriene eiwitten, T-celvaccinatie) of stamceltransplantatie voorafgaand aan de screening.

      Behandeling in de afgelopen 2 jaar met rituximab, IVIG of mycofenolaat

  21. Ontvangst van een niet-levend vaccin binnen de voorgaande 14 dagen of levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  22. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
  23. Gebruik van antibiotica om welke reden dan ook binnen 3 maanden na screening. Inclusiecriteria (alleen voor vrijwilligers met normale controle)

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten normale controlekandidaten bij de screening aan de volgende geschiktheidscriteria voldoen:

1. Het vermogen om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (PHI) in overeenstemming met nationale en lokale regelgeving voor de privacy van patiënten. Proefpersonen moeten afzonderlijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan dit CSF-onderzoek.
2. Man of vrouw, in de leeftijd van 25 tot en met 65 jaar oud, op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Het gewicht moet tussen de 130 en 200 lb zijn. Uitsluitingscriteria (alleen voor vrijwilligers met normale controle)

Normale controlekandidaten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als een van de volgende uitsluitingscriteria bestaat bij de screening, of op het tijdstip dat is gespecificeerd in het vermelde individuele criterium:

1. Geïnformeerde toestemming niet kunnen of willen geven. (Proefpersonen moeten afzonderlijke geïnformeerde toestemming geven voor dit onderzoek.)
2. Eventuele contra-indicaties voor het hebben van een LP (bijv. Aspirine hoger dan 325 mg/dag, warfarine, clopidrogel, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlengde PT of PTT meer dan 1 ½ boven normaal) zoals bepaald door de anamnese en de beslissing van de onderzoeker.
3. Bewijs van voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, colitis ulcerosa, diabetes mellitus) met uitzondering van MS.
4. Elk teken van een chronische actieve infectie die een behandeling met antibiotica vereist (zie uitsluiting 23) (bijv. urineweginfectie, bronchitis, hepatitis en tuberculose), behalve die welke lokale medicatie nodig hebben voor behandeling (bijv. voetschimmel), of consistent laboratoriumonderzoek met een significante chronische actieve acute infectie die systemische behandeling vereist.
5. Zwanger; of vrouwen die borstvoeding geven; of mannen die zwanger kunnen worden of vrouwen die zwanger kunnen worden die geen effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken zoals uiteengezet in dit protocol (paragraaf 12.5) voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na het gebruik van de laatste dosis DMF in dit protocol. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve zwangerschapstest op elk moment binnen het protocol.
6. Bekende positieve testen op humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-antilichaamtesten die wijzen op een huidige of eerdere infectie.
7. Alle abnormale hematologische waarden of klinische chemiewaarden die door de onderzoeker of sponsor als klinisch significant worden beoordeeld, inclusief het aantal witte bloedcellen (WBC) 3500/mm3, of de ondergrens van het absolute aantal lymfocyten.
8. Positieve Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube-test (QFT-GIT) bij screening of bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose niet adequaat behandeld.
9. Elke maligniteit binnen 5 jaar, behalve basale of plaveiselcellaesies die chirurgisch zijn weggesneden, zonder bewijs van metastase.
10. Elk klinisch, CSF- of MRI-bewijs voor progressieve multifocale leuko-encefalopathie, van historische MRI.
11. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
12. Proefpersonen die deelnemen aan of verwachten deel te nemen aan andere interventionele klinische onderzoeken, behalve degenen die deelnemen aan onderzoek US-BGT-US-10766 op dezelfde locatie.
13. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.