Farmacocinética de DMF e os efeitos de DMF em biomarcadores exploratórios

Critérios de inclusão (população de EM):

Para ser elegível para participar deste estudo, os candidatos devem atender aos seguintes critérios de elegibilidade na triagem ou no momento especificado no critério de elegibilidade individual listado:

1. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (PHI) de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do paciente. Os indivíduos devem fornecer consentimento informado separado para participar deste estudo CSF.
2. Idade de 25 a 65 anos, inclusive, no momento do consentimento informado.
3. Homem ou mulher com diagnóstico confirmado de EMSP.
4. Pontuação EDSS entre 3 e 7, inclusive, na triagem.
5. O peso deve estar entre 130 e 200 libras.

Critérios de Exclusão (População MS)

• Os candidatos serão excluídos da entrada no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão existir na triagem ou no momento especificado no critério individual listado:

  1. Incapaz ou relutante em fornecer consentimento informado. (Os participantes devem fornecer consentimento informado separado para este estudo.)
  2. Uma recaída de EM, conforme determinado pelo Investigador, que ocorreu dentro de 90 dias antes da triagem, ou o sujeito não se estabilizou de uma recaída anterior antes da triagem.
  3. Qualquer contra-indicação para fazer uma ressonância magnética cerebral (MRI) (por exemplo, marca-passo, clipes de aneurisma incompatíveis com MRI, válvulas cardíacas artificiais ou outro corpo estranho de metal; claustrofobia que não pode ser controlada clinicamente) ou contra-indicação para administração de agente de contraste gadolínio.
  4. Achados de ressonância magnética cerebral clinicamente significativos diferentes daqueles relacionados à EM, conforme julgado pelo investigador, na triagem.
  5. Quaisquer contraindicações para ter um LP (por exemplo, aspirina maior que 325 mg/dia, varfarina, clopidrogel, diminuição da contagem de plaquetas, PT ou PTT prolongado mais de 1 ½ acima do normal) conforme determinado pela história e decisão do investigador.
  6. Evidência de história de doença autoimune (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes mellitus), com exceção de EM.
  7. Qualquer sinal de infecção crônica ativa, exigindo tratamento antibiótico (consulte a Exclusão 23) (por exemplo, infecção do trato urinário, bronquite, hepatite e tuberculose), exceto para aqueles que requerem medicação tópica para tratamento (por exemplo, pé de atleta) ou triagem de evidências laboratoriais consistentes com uma infecção aguda ativa crônica significativa que requer tratamento sistêmico.
  8. Grávida; ou fêmeas lactantes; ou homens com potencial para paternidade ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo eficaz, conforme descrito neste protocolo (Seção 12.5) durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose de uso de DMF neste protocolo. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez positivo a qualquer momento dentro do protocolo.
  9. Testes positivos conhecidos de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos core da hepatite B ou anticorpos da hepatite C indicativos de infecção atual ou anterior.
  10. Quaisquer valores anormais de hematologia ou valores de química clínica julgados pelo Investigador ou Patrocinador como clinicamente significativos, incluindo contagem de glóbulos brancos (WBC) 3500/mm3 ou contagem absoluta de linfócitos inferior ao limite normal.
  11. Teste Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube positivo (QFT-GIT) na triagem ou história conhecida de tuberculose ativa não tratada adequadamente.
  12. Qualquer malignidade dentro de 5 anos, exceto lesões cutâneas de células basais ou escamosas que foram excisadas cirurgicamente, sem evidência de metástase.
  13. Qualquer evidência clínica, liquórica ou de ressonância magnética para leucoencefalopatia multifocal progressiva, a partir de ressonância magnética histórica.
  14. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, tornar o sujeito inapropriado para entrada neste estudo.
  15. Indivíduos que participam ou esperam participar de outros ensaios clínicos intervencionistas, exceto aqueles que participam do Estudo US-BGT-US-10766 no mesmo local.

  16. Histórico de abuso de drogas ou álcool (conforme definido pelo investigador) dentro de 2 anos antes da triagem.

      Critérios de Exclusão Relacionados a Medicamentos

  17. Exposição anterior a DMF para controle da doença em qualquer momento no passado.
  18. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade medicamentosa conhecida ao ácido fumárico ou aos ésteres de ácido fumárico.
  19. Tratamento com metilprednisolona ou outro corticosteróide sistêmico para recaída de EM ou de outra forma dentro de 30 dias antes do Dia 1 do tratamento do estudo.

  20. Tratamento com terapias modificadoras da doença da EM como segue:

      Beta interferons (interferon beta-1a [Avonex® ou Rebif®] ou interferon beta-1b [Betaseron®] ou acetato de glatiramer [Copaxone®] dentro de 6 semanas antes da linha de base.

      Fingolimod (Gilenya®), teriflunomida (Aubagio®) dentro de 6 meses antes da linha de base, exceto eliminação de teriflunomida com eliminação acelerada e verificação de níveis séricos zero de teriflunomida antes da linha de base.

      Natalizumabe (Tysabri®) dentro de 6 meses antes da triagem OU 1 mês antes da triagem se o indivíduo tiver um Nabs (anticorpos neutralizantes) positivo para tratamento com Tysabri® nos últimos 5 anos ou tratamento atual com qualquer um dos seguintes agentes: ciclosporina, cladribina, agentes que são imunossupressores (por exemplo, entanercept), proteína murina, vacinação de células T) ou transplante de células-tronco antes da triagem.

      Tratamento nos últimos 2 anos com rituximabe, IVIG ou micofenolato

  21. Recebimento de qualquer vacina não viva nos 14 dias anteriores ou vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
  22. Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.
  23. Uso de antibióticos por qualquer motivo dentro de 3 meses após a triagem. Critérios de Inclusão (Somente para Voluntários de Controle Normal)

Para ser elegível para participar deste estudo, os candidatos de controle normais devem atender aos seguintes critérios de elegibilidade na triagem:

1. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (PHI) de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do paciente. Os indivíduos devem fornecer consentimento informado separado para participar deste estudo CSF.
2. Homem ou mulher, com idade entre 25 e 65 anos, inclusive, no momento do consentimento informado.
3. O peso deve estar entre 130 e 200 libras. Critérios de Exclusão (Somente para Voluntários de Controle Normal)

Candidatos de controle normais serão excluídos da entrada no estudo se qualquer um dos seguintes critérios de exclusão existir na triagem ou no ponto de tempo especificado no critério individual listado:

1. Incapaz ou relutante em fornecer consentimento informado. (Os participantes devem fornecer consentimento informado separado para este estudo.)
2. Quaisquer contraindicações para ter um LP (por exemplo, aspirina maior que 325 mg/dia, varfarina, clopidrogel, diminuição da contagem de plaquetas, PT ou PTT prolongado mais de 1 ½ acima do normal) conforme determinado pela história e decisão do investigador.
3. Evidência de história de doença autoimune (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes mellitus), com exceção de EM.
4. Qualquer sinal de infecção crônica ativa, exigindo tratamento antibiótico (consulte a Exclusão 23) (por exemplo, infecção do trato urinário, bronquite, hepatite e tuberculose), exceto para aqueles que requerem medicação tópica para tratamento (por exemplo, pé de atleta) ou triagem de evidências laboratoriais consistentes com uma infecção aguda ativa crônica significativa que requer tratamento sistêmico.
5. Grávida; ou fêmeas lactantes; ou homens com potencial para paternidade ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo eficaz, conforme descrito neste protocolo (Seção 12.5) durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose de uso de DMF neste protocolo. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez positivo a qualquer momento dentro do protocolo.
6. Testes positivos conhecidos de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos core da hepatite B ou anticorpos da hepatite C indicativos de infecção atual ou anterior.
7. Quaisquer valores anormais de hematologia ou valores de química clínica julgados pelo Investigador ou Patrocinador como clinicamente significativos, incluindo contagem de glóbulos brancos (WBC) 3500/mm3 ou contagem absoluta de linfócitos inferior ao limite normal.
8. Teste Quantiferon-Tuberculosis Gold In-Tube positivo (QFT-GIT) na triagem ou história conhecida de tuberculose ativa não tratada adequadamente.
9. Qualquer malignidade dentro de 5 anos, exceto lesões cutâneas de células basais ou escamosas que foram excisadas cirurgicamente, sem evidência de metástase.
10. Qualquer evidência clínica, liquórica ou de ressonância magnética para leucoencefalopatia multifocal progressiva, a partir de ressonância magnética histórica.
11. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, tornar o sujeito inapropriado para entrada neste estudo.
12. Indivíduos que participam ou esperam participar de outros ensaios clínicos intervencionistas, exceto aqueles que participam do Estudo US-BGT-US-10766 no mesmo local.
13. Histórico de abuso de drogas ou álcool (conforme definido pelo investigador) dentro de 2 anos antes da triagem.