Studie k hodnocení PM01183 v kombinaci s olaparibem u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku ≥ 18 let, bez horní věkové hranice.
• Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy nebo hodnoceními specifickými pro studii.

• Histologicky potvrzená diagnóza rakoviny:

  1. Fáze I: pacienti s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory bez zavedených standardních terapeutických alternativ.
  2. Fáze II: pacientky s karcinomem vaječníků rezistentním na platinu (epiteliální nemucinózní), trojnásobně negativním karcinomem prsu a karcinomem endometria (jakéhokoli stupně).

• U pacientů zařazených do fáze II části studie je vyžadován důkaz měřitelného onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

  1. Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření, NEBO
  2. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze přesně vyhodnotit (CT/MRI/prostý rentgen) na začátku a při následných návštěvách.
• Pacienti zahrnutí do fáze II části studie musí dostat alespoň jednu linii standardní terapie pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění a poté se u nich vyvinulo progresivní onemocnění.
• ECOG skóre < 2.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl a žádné krevní transfuze během 28 dnů před vstupem/randomizací (vyberte, co je pro studii nejvhodnější).
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

  i. Na nátěru periferní krve žádné znaky naznačující myelodisplastický syndrom (MSD)/akutní myeloidní leukémii (AML). Bílé krvinky (WBC) > 3x109/l d. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l e. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN g. Albumin ≥ 3,0 g/dl h. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN i. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.

• Pacienti by měli před zařazením do studie podepsat informovaný souhlas, který specifikuje, že léčba v rámci klinické studie vyžaduje souhlas s analýzou biologických vzorků nádoru a krve.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Důkaz o tom, že ženy ve fertilním věku (WOCBP)* nejsou v plodném věku.

WOCBP by měl být zařazen pouze po potvrzené menstruaci a negativním těhotenském testu v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby, potvrzené před léčbou v den 1. Zařazení WOCBP vyžaduje použití vysoce účinného antikoncepčního opatření (příloha H).

Kritéria vyloučení:

Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
• Předchozí zařazení nebo randomizace v této studii.
• Současná účast na jakékoli jiné studii zahrnující hodnocený léčivý přípravek nebo účast na studii méně než 28 dní před zahájením studijní léčby.
• U pacientů zařazených do fáze I studie předchozí léčba olaparibem nebo PM01183. U pacientů zařazených do fáze II studie jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu, nebo PM01183.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.
• Olaparib a PM01183 jsou metabolizovány hlavně CYP3A4. Proto je zakázáno současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, telithromycin a klarithromycin. Současné užívání známých silných induktorů CYP3A4. (Viz Příloha K pro seznam induktorů, inhibitorů a substrátů CYP).
• Přetrvávající toxicity (≥ CTCAE stupeň 2) s výjimkou alopecie způsobené předchozí léčbou rakoviny.
• Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 28 dní před léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 3 měsíců) infarkt myokardu, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie), syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální onemocnění plic na HRCT skenu nebo jakékoli psychiatrické poruše, která zakazuje získat informovaný souhlas.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Kojící ženy.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a dostávají antivirovou terapii.
• Pacienti se známým aktivním onemocněním jater (tj. hepatitidou B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami.
• Pacienti, kteří vykazují jakoukoli kontraindikaci nebo podezření na alergii na produkty (nebo kteroukoli pomocnou látku) zkoumané ve studii.
• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty.
• Pro pacienty zařazené do fáze II části studie: pacienti s druhým primárním karcinomem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, kurativního insitu karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních tumorů léčených bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.