在晚期实体瘤中评估 PM01183 联合奥拉帕尼的研究
评估 PM01183 联合奥拉帕尼治疗晚期实体瘤患者疗效和耐受性的 Ib/II 期研究
研究概览
详细说明
该研究将分为两部分：一个开放标签的 I 期剂量递增部分，然后是一个非随机化的 II 期部分，作为一项扩展研究，在 I 期确定的推荐剂量和时间表的选定肿瘤患者中进行。
第一阶段：将在没有既定标准治疗方案的晚期或转移性实体瘤患者中进行剂量递增研究。
II期：一项扩展剂量研究，根据组织学选择可能对PARP抑制剂敏感的潜在肿瘤患者，包括三阴性乳腺癌、高级别浆液性铂耐药卵巢癌和子宫内膜癌患者，或具有分子特征的患者，如子宫内膜癌PTEN 缺失、乳腺癌或卵巢癌伴 PTEN 缺失、已知 BRCA1/2 种系、体细胞突变或体细胞甲基化。
目标：
主要目标：
Ib 期：确定口服奥拉帕尼联合 PM01183 治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性[剂量限制毒性 (DLT)、最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)]，但尚未制定标准治疗选择。
II 期：根据 RECIST v1.1 标准评估 PM01183 联合奥拉帕尼在选定人群中的肿瘤反应率方面的疗效。
次要目标
Ib阶段：
探索 PM01183 和奥拉帕尼联合给药时的药代动力学。 确定研究治疗对 PARP 活性水平和
DNA损伤：
- 外周血单核细胞 (PBMC)。
- 循环肿瘤细胞 (CTC)。
- 肿瘤活检样本。 通过 RECIST 评价组合在暴露人群中的初步抗肿瘤活性（总体反应率）。
第二阶段：
无进展生存期。 总体生存。 参与研究的患者的组合毒性概况。 探索某些生物标志物的表达与这种治疗方法的疗效之间可能存在的相关性。
统计程序
- 样本量。理由
第一阶段：
预计将有 18-48 名患者参与该研究的 Ib 期部分。 患者的数量可能会有所不同，具体取决于组合的耐受性和确定 MTD 所需的剂量水平数量。
第二阶段：
根据 MinMax 两阶段 Simon 设计，总共需要最多 73 个受试者。 在 α 误差为 0.05 和功效为 90% 的情况下，根据先前的情况，不良情景的 RR 将为 24%，而在有利情景中，RR 将达到 40%。
根据先前报道的无进展生存期为 3.5 个月，研究目标为 6.5 个月 (n=56)。 根据此目标，最大样本量为 73 名患者，第一样本量为 61 名患者（第一阶段拒绝的上限：18）。
建立两个阶段：
在第一步中，61 名可评估的患者将被纳入研究。 如果观察到 18 个或更少的响应，则研究将因响应率不足而停止。
第一步中纳入的患者的疗效数据将由独立评估委员会 (IAC) 进行审查。
- 如果观察到 19 个或更多响应，则招募将继续进行，直到该组有 73 名可评估患者。 如果在这 73 名患者中检测到 23 个或更少的反应，将得出结论认为该方案的活性不足以保证进一步测试。 如果观察到 24 个或更多的反应，则可以得出结论，该方案的活性足以保证在后期 III 期进行进一步测试。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Andrés Poveda, MD
- 电话号码：0034961104647
- 邮箱：apoveda@fivo.org
学习地点
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Barcelona、西班牙、08035
- 招聘中
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
-
首席研究员：
- Ana Oaknin, MD
-
接触：
- Ana Oaknin, MD
- 电话号码：0034934894158
- 邮箱：opadros@vhio.net
-
Madrid、西班牙、28034
- 招聘中
- Hospital Ramon y Cajal
-
接触：
- Eva Guerra, MD
-
Madrid、西班牙、28046
- 招聘中
- Hospital La Paz
-
接触：
- Andres Redondo, MD
-
Valencia、西班牙、46009
- 招聘中
- Fundacion Instituto Valenciano de Oncologia
-
首席研究员：
- Andrés Poveda, MD
-
接触：
- Andrés Poveda, MD
- 电话号码：0034961104647
- 邮箱：apoveda@fivo.org
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Andalucía
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Córdoba、Andalucía、西班牙、14004
- 招聘中
- Hospital Reina Sofia
-
接触：
- Maria Jesus Rubio, MD
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Cantabria
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Santander、Cantabria、西班牙、39008
- 招聘中
- Hospital Marques de Valdecilla
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接触：
- Ana de Juan
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者≥18岁，无年龄上限。
- 在任何研究特定程序或评估之前获得的书面知情同意书。
经组织学证实的癌症诊断：
- 第一阶段：患有晚期或转移性实体瘤且没有既定标准治疗方案的患者。
- II 期：铂耐药卵巢癌患者（上皮非粘液性）、三阴性乳腺癌和子宫内膜癌（任何级别）。
对于纳入研究 II 期部分的患者，需要根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 1.1 版提供可测量疾病的证据。
- 至少有一个病灶，既往未照射过，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米）并且适用于精确的重复测量，或者
- 至少有一个病变（可测量和/或不可测量）可以在基线和随访时通过（CT/MRI/X 平片）准确评估。
- 纳入该研究 II 期部分的患者必须接受过至少一种针对局部晚期或转移性疾病的标准治疗，并在之后发展为疾病进展。
- ECOG 评分 < 2。
- 预期寿命≥3个月。
患者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：
- 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL 并且在进入/随机化之前的 28 天内没有输血（选择最适用于研究的一项）。
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
我。 外周血涂片没有提示骨髓增生异常综合征（MSD）/急性髓性白血病（AML）的特征 c。白细胞 (WBC) > 3x109/L d. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L e. 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它必须 ≤ 5x ULN g。 白蛋白 ≥ 3.0 g/dl h。 血清肌酐 ≤ 1.5 x 机构 ULN i。肌酐清除率≥ 30 毫升/分钟。
- 患者在参与研究之前应签署知情同意书，明确表示临床试验治疗需要同意对肿瘤和血液的生物样本进行分析。
- 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
- 有生育潜力的女性 (WOCBP) 的非生育状态证据*。
WOCBP 仅应在研究治疗后 28 天内确认月经期和尿液或血清妊娠试验阴性后纳入，并在第 1 天治疗前确认。 纳入 WOCBP 需要使用高效的避孕措施（附录 H）。
排除标准：
如果满足以下任何排除标准，患者不应进入研究：
- 参与研究的计划和/或实施。
- 本研究中的先前入组或随机分组。
- 同时参加任何其他涉及研究性药物产品的研究，或在研究治疗开始前不到 28 天参加过一项研究。
- 对于纳入研究 I 期的患者，既往接受过奥拉帕尼或 PM01183 治疗。 对于纳入研究 II 期的患者，之前接受过任何 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼或 PM01183。
- 接受任何全身化疗、放疗（姑息治疗除外）的患者，在研究治疗前最后一次给药后 2 周内（或更长的时间，具体取决于所用药物的定义特征）。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐治疗骨转移，只要这些是在研究药物治疗前至少 4 周开始的。
- Olaparib 和 PM01183 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，禁止与酮康唑、伊曲康唑、泰利霉素和克拉霉素等已知的强效 CYP3A4 抑制剂合用。 同时使用已知的 CYP3A4 强诱导剂。 （有关 CYP 诱导剂、抑制剂和底物的列表，请参见附录 K）。
- 先前癌症治疗引起的除脱发外的持续性毒性（≥ CTCAE 2 级）。
- 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
- 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病患者。
- 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 28 天开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。
- 在开始研究治疗后 14 天内进行过大手术，并且患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不稳定的脊髓压迫（在进入研究前至少 28 天未治疗且不稳定）、上腔静脉综合征、广泛的双侧肺部疾病HRCT 扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
- 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
- 母乳喂养的妇女。
- 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性并正在接受抗病毒治疗的患者。
- 由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险，患有已知活动性肝病（即乙型或丙型肝炎）的患者。
- 对研究中调查的产品（或任何辅料）表现出任何禁忌症或疑似过敏的患者。
- 癫痫发作不受控制的患者。
- 对于纳入研究 II 期部分的患者：患有第二原发癌的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的宫颈原位癌或其他经过治愈性治疗且无疾病证据 ≥ 5 的实体瘤年。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：剂量水平 1
PM01183 + olaparib PM01183：1 mg/m² IV olaparib 100 mg BID
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其他名称：
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实验性的：剂量水平 2
PM01183 + olaparib PM01183：1 mg/m² IV olaparib 150 mg BID
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其他名称：
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实验性的：剂量等级 3
PM01183 + olaparib PM01183：1.5 mg/m² IV olaparib 200 mg BID
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其他名称：
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实验性的：剂量等级 4
PM01183 + olaparib PM01183：1.5 mg/m² IV olaparib 250 mg BID
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其他名称：
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实验性的：剂量等级 5
PM01183 + olaparib PM01183：2 mg/m² IV olaparib 250 mg BID
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其他名称：
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实验性的：剂量等级 6
PM01183 + 奥拉帕尼 PM01183：2 mg/m² IV 奥拉帕尼 300 mg BID
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其他名称：
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实验性的：剂量等级 7
PM01183 + 奥拉帕尼 PM01183 3 mg/m² IV 奥拉帕尼 300 mg BID
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制性毒性
大体时间：1年
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在剂量递增研究阶段 I 中确定剂量限制毒性
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1年
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最大耐受剂量
大体时间：1年
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在 I 期剂量递增研究中确定最大耐受剂量
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1年
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根据 RECIST 1.1 标准的肿瘤反应率方面的疗效。
大体时间：3年
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根据 RECIST 1.1 标准评估 PM01183 联合奥拉帕尼在选定人群中的肿瘤反应率方面的疗效
|
3年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药效学评估以评估 DNA 损伤中活性的增加
大体时间：1年
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药效学评估以评估 PM01183+Olaparib（（双链断裂）组合的 DNA 损伤活性增加。
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1年
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整体回复率
大体时间：3年
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通过 RECIST 评价组合在暴露人群中的初步抗肿瘤活性（总体反应率）。
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3年
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无进展生存期。
大体时间：3年
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从纳入到客观肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
|
3年
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生物标志物分析
大体时间：3年
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探索某些生物标志物的表达与这种治疗方法的疗效之间可能存在的相关性。
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3年
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证明一些正在研究的生物标志物的预测能力和预后影响。
大体时间：3年
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|
3年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andres Poveda, MD、Fundacion Instituto Valenciano de Oncologia
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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PM01183 + 奥拉帕尼的临床试验
-
Emory UniversityNational Cancer Institute (NCI); Jazz Pharmaceuticals招聘中
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