Estudio para evaluar PM01183 en combinación con olaparib en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Pacientes ≥18 años, sin límite de edad superior.
• Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento o evaluación específicos del estudio.

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer:

  1. Fase I: pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos sin alternativas terapéuticas estándar establecidas.
  2. Fase II: pacientes con cáncer de ovario resistente al platino (epitelial no mucinoso), cáncer de mama triple negativo y cáncer de endometrio (cualquier grado).

• Para los pacientes incluidos en la parte de fase II del estudio, se requiere evidencia de enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.

  1. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas, O
  2. Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión mediante (TC/IRM/radiografía simple) al inicio y en las visitas de seguimiento.
• Los pacientes incluidos en la parte de la fase II del estudio deben haber recibido al menos una línea de terapia estándar para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, y después desarrollaron una progresión de la enfermedad.
• Puntuación ECOG < 2.
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL y sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al ingreso/aleatorización (elija el que sea más aplicable al estudio).
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L

  i. Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MSD)/leucemia mieloide aguda (AML) en el frotis de sangre periférica c. Glóbulos blancos (WBC) > 3x109/L d. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L e. Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior normal institucional (LSN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN g. Albúmina ≥ 3,0 g/dl h. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional i. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min.

• Los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento informado antes de la inclusión en el estudio que especifica que el tratamiento del ensayo clínico implica el consentimiento para el análisis de muestras biológicas de tumor y sangre.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Evidencia de estado no reproductivo para mujeres en edad fértil (WOCBP)*.

WOCBP solo debe incluirse después de un período menstrual confirmado y una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmado antes del tratamiento el día 1. La inclusión de WOCBP requiere el uso de una medida anticonceptiva altamente efectiva (Apéndice H).

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa o aleatorización en el presente estudio.
• Participación simultánea en cualquier otro estudio que involucre un medicamento en investigación, o haber participado en un estudio menos de 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Para pacientes incluidos en la fase I del estudio, tratamiento previo con olaparib o PM01183. Para los pacientes incluidos en la fase II del estudio, cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib o PM01183.
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Olaparib y PM01183 son metabolizados principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, está prohibido el uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4, como ketokonazol, itraconazol, telitromicina y claritromicina. Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A4. (Consulte el Apéndice K para obtener una lista de inductores, inhibidores y sustratos de CYP).
• Toxicidades persistentes (≥ CTCAE grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
• ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 28 días antes del tratamiento.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Mujeres lactantes.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral.
• Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
• Pacientes que presenten alguna contraindicación o sospecha de alergia a los productos (o alguno de los excipientes) objeto de investigación en el estudio.
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Para los pacientes incluidos en la parte de la fase II del estudio: pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.