Studio per valutare PM01183 in combinazione con Olaparib nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età ≥18 anni, nessun limite massimo di età.
• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura o valutazione specifica dello studio.

• Diagnosi istologicamente confermata di cancro:

  1. Fase I: pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici senza alternative terapeutiche standard stabilite.
  2. Fase II: pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino (epiteliale non mucinoso), carcinoma mammario triplo negativo e carcinoma endometriale (qualsiasi grado).

• Per i pazienti inclusi nella parte di fase II dello studio, è richiesta l'evidenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1.

  1. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate, OPPURE
  2. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata mediante (TC/MRI/radiografia normale) al basale e alle visite di follow-up.
• I pazienti inclusi nella parte di fase II dello studio devono aver ricevuto almeno una linea di terapia standard per la malattia localmente avanzata o metastatica e successivamente aver sviluppato la progressione della malattia.
• Punteggio ECOG < 2.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  1. Emoglobina ≥ 10,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti all'ingresso/randomizzazione (scegliere quella più applicabile allo studio).
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

  io. Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MSD)/leucemia mieloide acuta (LMA) allo striscio di sangue periferico c. Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L d. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L e. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN g. Albumina ≥ 3,0 g/dl h. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale i. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min.

• I pazienti devono firmare un modulo di consenso informato prima dell'inclusione nello studio che specifichi che il trattamento della sperimentazione clinica comporta il consenso per l'analisi di campioni biologici di tumore e sangue.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Evidenza dello stato non fertile per le donne in età fertile (WOCBP)*.

Il WOCBP deve essere incluso solo dopo un periodo mestruale confermato e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. L'inclusione di WOCBP richiede l'uso di una misura contraccettiva altamente efficace (Appendice H).

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
• Precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio.
• Partecipazione simultanea a qualsiasi altro studio che coinvolga un medicinale sperimentale o aver partecipato a uno studio meno di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Per i pazienti inclusi nella fase I dello studio, precedente trattamento con olaparib o PM01183. Per i pazienti inclusi nella fase II dello studio, qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib o PM01183.
• - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.
• Olaparib e PM01183 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4. Pertanto, è vietato l'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina e claritromicina. Uso concomitante di noti forti induttori del CYP3A4. (Vedi Appendice K per un elenco di induttori, inibitori e substrati di CYP).
• Tossicità persistenti (≥ CTCAE grado 2) ad eccezione dell'alopecia, causate da precedente terapia antitumorale.
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 28 giorni prima del trattamento.
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, recente (entro 3 mesi) infarto del miocardio, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa sulla scansione HRCT o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Donne che allattano.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e stanno ricevendo una terapia antivirale.
• Pazienti con malattia epatica attiva nota (ad es. epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
• Pazienti che presentano qualsiasi controindicazione o sospetta allergia ai prodotti (o uno qualsiasi degli eccipienti) in esame nello studio.
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
• Per i pazienti inclusi nella parte di fase II dello studio: pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.