Undersøgelse for at evaluere PM01183 i kombination med Olaparib i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter ≥18 år, ingen øvre aldersgrænse.
• Skriftligt informeret samtykke opnået forud for undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger.

• Histologisk bekræftet diagnose af kræft:

  1. Fase I: patienter med fremskredne eller metastatiske solide tumorer uden etablerede standard terapeutiske alternativer.
  2. Fase II: platinresistente ovariecancerpatienter (epitelial ikke-slimhinde), triple negativ brystkræft og endometriecancer (enhver grad).

• For patienter, der er inkluderet i fase II-delen af ​​studiet, kræves bevis for målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier version 1.1.

  1. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger, ELLER
  2. Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved (CT/MRI/almindelig røntgen) ved baseline og opfølgende besøg.
• Patienter, der indgår i fase II-delen af ​​studiet, skal have modtaget mindst én linje af standardbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom og udviklet progressionssygdom bagefter.
• ECOG-score < 2.
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder.

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL og ingen blodtransfusioner i de 28 dage før indtræden/randomisering (vælg den, der er mest relevant for undersøgelsen).
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

  jeg. Ingen træk, der tyder på myelodisplastisk syndrom (MSD)/akut myeloid leukæmi (AML) på udstrygning af perifert blod c. Hvide blodlegemer (WBC) > 3x109/L d. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L e. Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5x ULN g. Albumin ≥ 3,0 g/dl time. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN i. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.

• Patienter skal underskrive en informeret samtykkeformular før optagelse i undersøgelsen, der specificerer, at den kliniske forsøgsbehandling indebærer samtykke til analyse af biologiske prøver af tumor og blod.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)*.

WOCBP bør kun inkluderes efter en bekræftet menstruation og en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1. Inkludering af WOCBP kræver brug af en yderst effektiv præventionsmiddel (bilag H).

Ekskluderingskriterier:

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Tidligere tilmelding eller randomisering i nærværende undersøgelse.
• Samtidig deltagelse i enhver anden undersøgelse, der involverer et forsøgslægemiddel, eller har deltaget i en undersøgelse mindre end 28 dage før påbegyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• For patienter inkluderet i fase I af studiet, tidligere behandling med olaparib eller PM01183. For patienter inkluderet i fase II af studiet, enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive olaparib eller PM01183.
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 2 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis bisfosfonater til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidlet.
• Olaparib og PM01183 metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4. Derfor er samtidig brug af kendte stærke CYP3A4-hæmmere såsom ketokonazol, itraconazol, telithromycin og clarithromycin forbudt. Samtidig brug af kendte CYP3A4 stærke inducere. (Se appendiks K for en liste over CYP-inducere, inhibitorer og substrater).
• Vedvarende toksicitet (≥ CTCAE grad 2) med undtagelse af alopeci, forårsaget af tidligere cancerbehandling.
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek. på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 28 dage før behandlingen.
• Større operation inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ustabil rygmarvskompression (ubehandlet og ustabil i mindst 28 dage før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på HRCT-scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Ammende kvinder.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV), og som modtager antiviral behandling.
• Patienter med kendt aktiv leversygdom (dvs. hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker.
• Patienter, som har kontraindikationer eller mistanke om allergi over for produkterne (eller nogen af ​​hjælpestofferne), der undersøges i undersøgelsen.
• Patienter med ukontrollerede anfald.
• For patienter inkluderet i fase II-delen af ​​studiet: patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, helbredende behandlet insitu cancer i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet helbredende uden tegn på sygdom i ≥ 5 flere år.