Исследование по оценке PM01183 в комбинации с олапарибом при запущенных солидных опухолях

Критерии включения:

• Пациенты ≥18 лет, без верхнего возрастного предела.
• Письменное информированное согласие, полученное до проведения каких-либо конкретных процедур или оценок исследования.

• Гистологически подтвержденный диагноз рака:

  1. Фаза I: пациенты с запущенными или метастатическими солидными опухолями без установленных стандартных терапевтических альтернатив.
  2. Фаза II: резистентный к платине рак яичников (эпителиальный немуцинозный), тройной негативный рак молочной железы и рак эндометрия (любой степени).

• Для пациентов, включенных в фазу II исследования, требуются доказательства поддающегося измерению заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

  1. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и который подходит для точных повторных измерений, ИЛИ
  2. По крайней мере одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению), которое можно точно оценить с помощью (КТ/МРТ/обычная рентгенограмма) на исходном уровне и при последующем посещении.
• Пациенты, включенные в фазу II исследования, должны были получить как минимум одну линию стандартной терапии местно-распространенного или метастатического заболевания, после чего у них развилась прогрессирующая болезнь.
• Оценка по шкале ECOG < 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл и отсутствие переливаний крови в течение 28 дней до включения/рандомизации (выберите наиболее подходящий для исследования).
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л

  я. Отсутствие признаков, указывающих на миелодиспластический синдром (МСД)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в мазке периферической крови c. Лейкоциты (WBC) > 3x109/л d. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л e. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) f. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, и в этом случае он должен быть ≤ 5 x ULN g. Альбумин ≥ 3,0 г/дл ч. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения i. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.

• Перед включением в исследование пациенты должны подписать форму информированного согласия, в которой указывается, что лечение в рамках клинического испытания влечет за собой согласие на анализ биологических образцов опухоли и крови.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Доказательства недетородного статуса женщин детородного возраста (WOCBP)*.

WOCBP следует включать только после подтвержденного менструального цикла и отрицательного теста мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней исследуемого лечения, подтвержденного до начала лечения в 1-й день. Включение WOCBP требует использования высокоэффективных средств контрацепции (Приложение H).

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования.
• Предыдущее зачисление или рандомизация в настоящем исследовании.
• Одновременное участие в любом другом исследовании с участием исследуемого лекарственного препарата или участие в исследовании менее чем за 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Для пациентов, включенных в фазу I исследования, предшествующее лечение олапарибом или PM01183. Для пациентов, включенных в фазу II исследования, любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб или PM01183.
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 2 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения исследуемым препаратом.
• Олапариб и PM01183 метаболизируются преимущественно CYP3A4. Поэтому одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, телитромицин и кларитромицин, запрещено. Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A4. (См. Приложение K для списка индукторов, ингибиторов и субстратов CYP).
• Стойкая токсичность (≥ CTCAE степени 2), за исключением алопеции, вызванной предшествующей противораковой терапией.
• ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 28 дней до начала лечения.
• Серьезная операция в течение 14 дней после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную и нестабильную в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), синдром верхней полой вены, обширное двустороннее поражение легких. на сканирование HRCT или любое психическое расстройство, которое запрещает получение информированного согласия.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Кормящие женщины.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и получают противовирусную терапию.
• Пациенты с известным активным заболеванием печени (например, гепатитом В или С) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма.
• Пациенты с противопоказаниями или подозрением на аллергию на исследуемые в исследовании продукты (или какие-либо вспомогательные вещества).
• Пациенты с неконтролируемыми судорогами.
• Для пациентов, включенных в фазу II исследования: пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака in situ шейки матки или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 годы.