Estudo para avaliar PM01183 em combinação com olaparibe em tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Pacientes ≥18 anos de idade, sem limite superior de idade.
• Consentimento informado por escrito obtido antes de quaisquer procedimentos ou avaliações específicas do estudo.

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer:

  1. Fase I: pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos sem alternativas terapêuticas padrão estabelecidas.
  2. Fase II: pacientes com câncer de ovário resistente à platina (epitelial não mucinoso), câncer de mama triplo negativo e câncer de endométrio (qualquer grau).

• Para pacientes incluídos na parte da fase II do estudo, é necessária evidência de doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.

  1. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que seja adequado para medições repetidas precisas, OU
  2. Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão por (TC/RM/radiografia simples) na linha de base e nas visitas de acompanhamento.
• Os pacientes incluídos na parte da fase II do estudo devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia padrão para doença localmente avançada ou metastática e desenvolver doença progressiva posteriormente.
• Pontuação ECOG < 2.
• Expectativa de vida de ≥ 3 meses.

• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL e sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada/randomização (escolha o que for mais aplicável ao estudo).
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

  eu. Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (MSD)/leucemia mielóide aguda (LMA) no esfregaço de sangue periférico c. Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L d. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L e. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN g. Albumina ≥ 3,0 g/dl h. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional i. Depuração da creatinina ≥ 30 ml/min.

• Os pacientes devem assinar um termo de consentimento informado antes da inclusão no estudo, especificando que o tratamento do ensaio clínico implica consentimento para a análise de amostras biológicas de tumor e sangue.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)*.

O WOCBP só deve ser incluído após um período menstrual confirmado e um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1. A inclusão de WOCBP requer o uso de uma medida contraceptiva altamente eficaz (Apêndice H).

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
• Inscrição prévia ou randomização no presente estudo.
• Participação simultânea em qualquer outro estudo envolvendo um medicamento experimental ou participação em um estudo menos de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Para os pacientes incluídos na fase I do estudo, tratamento prévio com olaparibe ou PM01183. Para os pacientes incluídos na fase II do estudo, qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe, ou PM01183.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
• Olaparibe e PM01183 são metabolizados principalmente pelo CYP3A4. Portanto, é proibido o uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos, como cetoconazol, itraconazol, telitromicina e claritromicina. Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 conhecidos. (Consulte o Apêndice K para obter uma lista de indutores, inibidores e substratos do CYP).
• Toxicidades persistentes (≥ CTCAE grau 2) com exceção de alopecia, causada por terapia oncológica anterior.
• ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 28 dias antes do tratamento.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na TCAR ou qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção do consentimento informado.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Mulheres que amamentam.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral.
• Pacientes com doença hepática ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais.
• Pacientes que apresentarem alguma contraindicação ou suspeita de alergia aos produtos (ou a algum dos excipientes) em investigação no estudo.
• Pacientes com convulsões descontroladas.
• Para pacientes incluídos na fase II do estudo: pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.