Studie for å evaluere PM01183 i kombinasjon med Olaparib i avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter ≥18 år, ingen øvre aldersgrense.
• Skriftlig informert samtykke innhentet før studiespesifikke prosedyrer eller vurderinger.

• Histologisk bekreftet diagnose av kreft:

  1. Fase I: pasienter med avanserte eller metastatiske solide svulster uten etablerte standard terapeutiske alternativer.
  2. Fase II: platina-resistente eggstokkreftpasienter (epitelial ikke-slimhinne), trippel negativ brystkreft og endometriekreft (hvilken grad som helst).

• For pasienter som er inkludert i fase II-delen av studien, kreves bevis for målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) versjon 1.1.

  1. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger, ELLER
  2. Minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved (CT/MR/vanlig røntgen) ved baseline og oppfølgingsbesøk.
• Pasienter som inngår i fase II-delen av studien må ha mottatt minst én linje med standardbehandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom, og utviklet progresjonssykdom etterpå.
• ECOG-score < 2.
• Forventet levealder på ≥ 3 måneder.

• Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL og ingen blodtransfusjoner i løpet av de 28 dagene før start/randomisering (velg det som er mest aktuelt for studien).
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

  Jeg. Ingen trekk som tyder på myelodisplastisk syndrom (MSD)/akutt myeloid leukemi (AML) på utstryk av perifert blod c. Hvite blodlegemer (WBC) > 3x109/L d. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L e. Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN g. Albumin ≥ 3,0 g/dl time. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN i. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.

• Pasienter bør signere et informert samtykkeskjema før inkludering i studien som spesifiserer at den kliniske utprøvingsbehandlingen innebærer samtykke til analyse av biologiske prøver av svulst og blod.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder (WOCBP)*.

WOCBP bør kun inkluderes etter en bekreftet menstruasjon og en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1. Inkludering av WOCBP krever bruk av et svært effektivt prevensjonsmiddel (vedlegg H).

Ekskluderingskriterier:

Pasienter bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.
• Tidligere påmelding eller randomisering i denne studien.
• Samtidig deltakelse i en hvilken som helst annen studie som involverer et undersøkelseslegemiddel, eller som har deltatt i en studie mindre enn 28 dager før starten av studiebehandlingen.
• For pasienter inkludert i fase I av studien, tidligere behandling med olaparib eller PM01183. For pasienter inkludert i fase II av studien, enhver tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib, eller PM01183.
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.
• Olaparib og PM01183 metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av kjente sterke CYP3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, telitromycin og klaritromycin forbudt. Samtidig bruk av kjente CYP3A4 sterke induktorer. (Se vedlegg K for en liste over CYP-induktorer, -hemmere og -substrater).
• Vedvarende toksisitet (≥ CTCAE grad 2) med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandling.
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 28 dager før behandling.
• Større kirurgi innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon (ubehandlet og ustabil i minst 28 dager før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på HRCT-skanning eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Ammende kvinner.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV) og som mottar antiviral terapi.
• Pasienter med kjent aktiv leversykdom (dvs. hepatitt B eller C) på grunn av risiko for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker.
• Pasienter som har kontraindikasjoner eller mistenkt allergi mot produktene (eller noen av hjelpestoffene) som er undersøkt i studien.
• Pasienter med ukontrollerte anfall.
• For pasienter inkludert i fase II-delen av studien: pasienter med andre primære kreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet insitu kreft i livmorhalsen, eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år.