Badanie mające na celu ocenę PM01183 w połączeniu z olaparybem w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku ≥18 lat, bez górnej granicy wieku.
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakimikolwiek procedurami lub ocenami związanymi z badaniem.

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka:

  1. Faza I: pacjenci z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi bez ustalonych standardowych alternatyw terapeutycznych.
  2. Faza II: platynooporny rak jajnika (nabłonkowy, nieśluzowy), potrójnie ujemny rak piersi i rak endometrium (dowolnego stopnia).

• W przypadku pacjentów włączonych do fazy II części badania wymagany jest dowód mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1.

  1. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów, LUB
  2. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić za pomocą (CT/MRI/zwykłe zdjęcie rentgenowskie) podczas wizyt wyjściowych i kontrolnych.
• Pacjenci włączeni do części II fazy badania musieli otrzymać co najmniej jedną linię standardowej terapii choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, a następnie rozwinąć się choroba progresywna.
• Wynik ECOG < 2.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl i brak transfuzji krwi w ciągu 28 dni poprzedzających włączenie/randomizację (wybierz to, co najbardziej pasuje do badania).
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

  I. Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MSD)/ ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej c. krwinki białe (WBC) > 3x109/L d. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l e. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce f. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x ULN g. Albumina ≥ 3,0 g/dl godz. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce i. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.

• Przed włączeniem do badania pacjenci powinni podpisać formularz świadomej zgody, który określa, że ​​leczenie w ramach badania klinicznego wiąże się ze zgodą na analizę próbek biologicznych guza i krwi.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Zaświadczenie o niemożności posiadania potomstwa przez kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)*.

WOCBP należy uwzględnić dopiero po potwierdzonej miesiączce i ujemnym teście ciążowym z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzonym przed leczeniem w dniu 1. Włączenie WOCBP wymaga stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (Załącznik H).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.
• Poprzednia rekrutacja lub randomizacja w obecnym badaniu.
• Jednoczesny udział w jakimkolwiek innym badaniu dotyczącym badanego produktu leczniczego lub udział w badaniu w okresie krótszym niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• W przypadku pacjentów włączonych do I fazy badania wcześniejsze leczenie olaparybem lub PM01183. W przypadku pacjentów włączonych do II fazy badania wszelkie wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem lub PM01183.
• Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed badaniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
• Olaparib i PM01183 są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna i klarytromycyna, jest zabronione. Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A4. (Patrz Dodatek K, aby zapoznać się z listą induktorów, inhibitorów i substratów CYP).
• Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥ CTCAE 2) z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 28 dni przed leczeniem.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilny przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania), zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc na skanie HRCT lub jakimkolwiek zaburzeniu psychicznym, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Kobiety karmiące piersią.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i otrzymują terapię przeciwwirusową.
• Pacjenci ze znaną czynną chorobą wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe.
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek przeciwwskazania lub podejrzenie alergii na produkty (lub którąkolwiek substancję pomocniczą) objęte badaniem.
• Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami.
• Dla pacjentek włączonych do fazy II części badania: pacjentki z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lata.