Studie för att utvärdera PM01183 i kombination med Olaparib i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter ≥18 år, ingen övre åldersgräns.
• Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella studiespecifika procedurer eller bedömningar.

• Histologiskt bekräftad diagnos av cancer:

  1. Fas I: patienter med avancerade eller metastaserande solida tumörer utan etablerade terapeutiska standardalternativ.
  2. Fas II: platinaresistenta äggstockscancerpatienter (epitelial icke-mucinös), trippelnegativ bröstcancer och endometriecancer (valfri grad).

• För patienter som ingår i fas II-delen av studien krävs bevis på mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier version 1.1.

  1. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar, ELLER
  2. Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt med (CT/MRI/vanlig röntgen) vid baslinjen och uppföljningsbesök.
• Patienter som ingår i fas II-delen av studien måste ha fått minst en linje av standardterapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom och utvecklat progressionssjukdom efteråt.
• ECOG-poäng < 2.
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader.

• Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL och inga blodtransfusioner under de 28 dagarna före inträde/randomisering (välj den som är mest tillämplig för studien).
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

  i. Inga drag som tyder på myelodisplastiskt syndrom (MSD)/akut myeloid leukemi (AML) på perifert blodutstryk c. Vita blodkroppar (WBC) > 3x109/L d. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L e. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) f. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte levermetastaser finns i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN g. Albumin ≥ 3,0 g/dl timme. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN i. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.

• Patienter bör underteckna ett informerat samtycke innan inkludering i studien som anger att den kliniska prövningsbehandlingen innebär samtycke för analys av biologiska prover av tumör och blod.
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder (WOCBP)*.

WOCBP bör endast inkluderas efter en bekräftad menstruation och ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1. Inkluderandet av WOCBP kräver användning av ett mycket effektivt preventivmedel (bilaga H).

Exklusions kriterier:

Patienter ska inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien.
• Tidigare registrering eller randomisering i denna studie.
• Samtidigt deltagande i någon annan studie som involverar ett prövningsläkemedel eller som har deltagit i en studie mindre än 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• För patienter som ingår i fas I av studien, tidigare behandling med olaparib eller PM01183. För patienter som ingår i fas II av studien, eventuell tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib, eller PM01183.
• Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används). Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.
• Olaparib och PM01183 metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför är samtidig användning av kända starka CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, telitromycin och klaritromycin förbjuden. Samtidig användning av kända CYP3A4 starka inducerare. (Se bilaga K för en lista över CYP-inducerare, hämmare och substrat).
• Ihållande toxicitet (≥ CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling.
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 28 dagar före behandling.
• En större operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, instabil ryggmärgskompression (obehandlad och instabil i minst 28 dagar före studiestart), vena cava superior syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom på HRCT-skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Ammande kvinnor.
• Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) och som får antiviral terapi.
• Patienter med känd aktiv leversjukdom (d.v.s. hepatit B eller C) på grund av risk att överföra infektionen genom blod eller andra kroppsvätskor.
• Patienter som uppvisar någon kontraindikation eller misstänkt allergi mot produkterna (eller något av hjälpämnena) som undersöks i studien.
• Patienter med okontrollerade anfall.
• För patienter inkluderade i fas II-delen av studien: patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad insitu cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom för ≥ 5 år.