Studie zur Bewertung von PM01183 in Kombination mit Olaparib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten ≥ 18 Jahre, keine obere Altersgrenze.
• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor studienspezifischen Verfahren oder Bewertungen eingeholt wurde.

• Histologisch bestätigte Krebsdiagnose:

  1. Phase I: Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren ohne etablierte therapeutische Standardalternativen.
  2. Phase II: Patientinnen mit platinresistentem Eierstockkrebs (epithelial, nicht muzinös), dreifach negativer Brustkrebs und Endometriumkrebs (jeder Grad).

• Für Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen wurden, ist der Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien Version 1.1 erforderlich.

  1. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist, ODER
  2. Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die durch (CT/MRT/Neonröntgen) zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann.
• Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen werden, müssen mindestens eine Standardtherapielinie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben und danach eine Progression der Erkrankung entwickelt haben.
• ECOG-Score < 2.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung (wählen Sie, was für die Studie am ehesten zutrifft).
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

  ich. Keine Merkmale, die auf ein myelodisplastisches Syndrom (MSD)/akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich hindeuten c. Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/L d. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l e. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN g sein. Albumin ≥ 3,0 g/dl h. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN i. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.

• Patienten sollten vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterschreiben, die angibt, dass die klinische Studienbehandlung die Zustimmung zur Analyse biologischer Tumor- und Blutproben beinhaltet.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Nachweis des nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)*.

WOCBP sollte nur nach einer bestätigten Menstruation und einem negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung aufgenommen werden, der vor der Behandlung an Tag 1 bestätigt wurde. Die Einbeziehung von WOCBP erfordert die Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmaßnahme (Anhang H).

Ausschlusskriterien:

Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
• Frühere Aufnahme oder Randomisierung in die vorliegende Studie.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder Teilnahme an einer Studie weniger als 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
• Für Patienten, die in die Phase I der Studie aufgenommen wurden, vorherige Behandlung mit Olaparib oder PM01183. Für Patienten, die in die Phase II der Studie aufgenommen wurden, jede vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor, einschließlich Olaparib, oder PM01183.
• Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
• Olaparib und PM01183 werden hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketokonazol, Itraconazol, Telithromycin und Clarithromycin verboten. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4-Induktoren. (Siehe Anhang K für eine Liste der CYP-Induktoren, -Inhibitoren und -Substrate).
• Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 28 Tage vor der Behandlung begonnen wurde.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studienbeginn), Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei einem HRCT-Scan oder einer psychiatrischen Störung, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Stillende Frauen.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immunschwächevirus (HIV) sind und eine antivirale Therapie erhalten.
• Patienten mit bekannter aktiver Lebererkrankung (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten.
• Patienten, die eine Kontraindikation oder eine vermutete Allergie gegen die in der Studie untersuchten Produkte (oder einen der Hilfsstoffe) aufweisen.
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen.
• Für Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie eingeschlossen wurden: Patienten mit sekundärem primärem Krebs, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.