Vizsgálat a PM01183 olaparibbal kombinációban történő értékelésére előrehaladott szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti betegek, felső korhatár nincs.
• Bármilyen vizsgálati eljárás vagy értékelés előtt szerzett írásos beleegyezés.

• A rák szövettanilag igazolt diagnózisa:

  1. I. fázis: előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő betegek, akik nem rendelkeznek standard terápiás alternatívákkal.
  2. II. fázis: platina-rezisztens petefészekrákos betegek (nem mucinos epithelialis), tripla negatív emlőrák és endometriumrák (bármilyen fokozat).

• A vizsgálat II. fázisában részt vevő betegek esetében a mérhető betegség bizonyítéka a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) kritériumok 1.1-es verziója szerint.

  1. Legalább egy, korábban be nem sugárzott elváltozás, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és amely pontos ismételt mérésre alkalmas, VAGY
  2. Legalább egy elváltozás (mérhető és/vagy nem mérhető), amely pontosan értékelhető (CT/MRI/sima röntgen) a kiindulási és a nyomon követési vizitek során.
• A vizsgálat II. fázisában részt vevő betegeknek legalább egy standard terápiát kell kapniuk a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre, és ezt követően progressziós betegségben kell részesülniük.
• ECOG pontszám < 2.
• Várható élettartam ≥ 3 hónap.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:

  1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl, és nem történt vérátömlesztés a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül (válassza azt, amelyik a leginkább alkalmazható a vizsgálatra).
  2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

  én. Nincsenek myelodisplasiás szindrómára (MSD)/akut myeloid leukémiára (AML) utaló jelek a perifériás vérkeneten c. Fehérvérsejtek (WBC) > 3x109/L d. Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L e. Összes bilirubin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határa (ULN) f. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben ≤ 5x ULN g. Albumin ≥ 3,0 g/dl h. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x intézményi ULN i. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc.

• A betegeknek a vizsgálatba való bevonása előtt alá kell írniuk egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, amely meghatározza, hogy a klinikai vizsgálati kezelés magában foglalja a tumor és a vér biológiai mintáinak elemzéséhez való hozzájárulást.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• A fogamzóképes nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka (WOCBP)*.

A WOCBP-t csak a megerősített menstruációs periódus és a vizsgálati kezelést követő 28 napon belüli negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt után szabad bevonni, amelyet az első napon a kezelés előtt megerősítettek. A WOCBP felvételéhez rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására van szükség (H. függelék).

Kizárási kritériumok:

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha a következő kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában.
• Korábbi beiratkozás vagy randomizálás a jelen tanulmányban.
• Egyidejű részvétel bármely más vizsgálatban, amely vizsgálati gyógyszert is magában foglal, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 28 nappal egy vizsgálatban vett részt.
• A vizsgálat I. fázisába bevont betegek esetében korábbi olaparib- vagy PM01183-kezelés. A vizsgálat II. fázisába bevont betegek esetében minden korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibot vagy a PM01183-at.
• Bármilyen szisztémás kemoterápiában, radioterápiában (kivéve palliatív okokból) részesülő betegek a vizsgálati kezelést megelőző utolsó adagtól számított 2 héten belül (vagy az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően hosszabb ideig). A páciens stabil adag biszfoszfonátot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezeket legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés előtt elkezdték.
• Az olaparibot és a PM01183-at főként a CYP3A4 metabolizálja. Ezért ismert erős CYP3A4-gátlók, mint például ketokonazol, itrakonazol, telitromicin és klaritromicin egyidejű alkalmazása tilos. Ismert erős CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása. (A CYP induktorok, inhibitorok és szubsztrátok listáját lásd a K függelékben).
• Perzisztens toxicitások (≥ CTCAE 2. fokozat), az alopecia kivételével, amelyet korábbi rákterápia okozott.
• Nyugalmi EKG QTc-nél > 470 msec 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában szenvedő betegek.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 28 nappal a kezelés előtt elkezdték.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, az instabil gerincvelő-kompresszió (kezeletlen és instabil a vizsgálatba való belépés előtt legalább 28 napig), superior vena cava szindróma, kiterjedt kétoldali tüdőbetegség HRCT vizsgálaton vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenességen, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Szoptató nők.
• Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), és vírusellenes terápiát kapnak.
• Ismert aktív májbetegségben (azaz hepatitis B vagy C) szenvedő betegek a fertőzés véren vagy más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt.
• Olyan betegek, akiknél a vizsgálatban vizsgált termékekkel (vagy bármely segédanyaggal) szemben bármilyen ellenjavallat vagy allergiás gyanúja merül fel.
• Kontrollálatlan rohamokkal küzdő betegek.
• A vizsgálat II. fázisába bevont betegek esetében: második primer rákos betegek, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt méhnyakrák vagy egyéb szolid daganatok, amelyeket ≥ 5 évig gyógyítólag kezeltek betegségre utaló jel nélkül. évek.